Дуфастон таблетки 10мг № 14

Склад

діюча речовина: дидрогестерон;

1 таблетка містить дидрогестерону 10 мг;

допоміжні речовини: ядро таблетки – лактоза, моногідрат; гіпромелоза; крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; 

оболонка: макрогол 400, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, біла таблетка зі скошеним краєм, з лінією для розлому та маркуванням «155» з одного боку по обидва боки від лінії для розлому. Діаметр – 7 мм.

Лінія для розлому призначена тільки для полегшення ковтання і не розділяє таблетку на рівні дози.

Фармакотерапевтична група

Гормони статевих залоз і препарати, які застосовують при патології статевої системи. Гестагени. Похідні прегнадієну. Код АТХ G03D B01.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дидрогестерон є селективним гестагеном, який заміщує деякі функції прогестерону.

Як гестаген, дидрогестерон винятково впливає лише на ендометрій, слизову піхви та цервікального каналу.

Дидрогестерон не пригнічує овуляцію. Це означає, що можливість запліднення яйцеклітини у невагітних жінок при прийомі дидрогестерону залишається.

Дидрогестерон і його метаболіти не мають термогенних властивостей.

У жінок у постменопаузі зі збереженою маткою замісна терапія естрогенами призводить до підвищеного ризику розвитку гіперплазії ендометрія і раку ендометрія. Додавання прогестагенів може запобігти надмірному ризику.

Циклічне додавання дидрогестерону жінкам, у яких ендометрій був стимульований естрогеном, переводить його у фазу секреції.

Дидрогестерон не має маскулінізуючих або вірилізуючих властивостей. Дидрогестерон не має анаболічних або кортикоїдних властивостей.

Клінічна ефективність та безпека

Підтримка лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ)

Проведено подвійне сліпе, з подвійним маскуванням, рандомізоване, багатоцентрове дослідження за участю двох паралельних груп для порівняння ефективності, безпеки і переносимості дидрогестерону для перорального застосування в дозі 30 мг на добу та інтравагінального мікронізованого прогестерону в капсулах в дозі 600 мг на добу для підтримки лютеїнової фази при застосуванні технологій запліднення in vitro (LOTUS І).

Головну мету дослідження – продемонструвати не меншу ефективність перорального дидрогестерону в порівнянні з інтравагінальним мікронізованим прогестероном з точки зору наявності серцевих скорочень у плода на 12-му тижні гестації (10-й тиждень вагітності) – було досягнуто.

У досліджуваній популяції пацієнтів частота настання вагітності, підтвердженої на 12-му тижні гестації (10-й тиждень вагітності), становила 37,6 % і 33,1 % в групах дидрогестерону та мікронізованого прогестерону відповідно. Різниця в частоті настання вагітності між двома групами становила 4,7 (95 % ДІ, -1,2; 10,6).

У вибірці суб’єктів дослідження для оцінки з безпеки (1029 суб’єктів дослідження, які отримали принаймні одну дозу досліджуваного препарату) випадки небажаних явищ, що виникли під час терапії (TEAE), про які повідомлялося найчастіше, були ідентичними в обох досліджуваних групах.

У зв’язку з характером досліджуваного показання та досліджуваної популяції пацієнтів певна кількість ранніх абортів/викиднів є очікуваною, особливо до 12-го тижня гестації (10-го тижня вагітності), оскільки прогнозований показник частоти настання вагітності у цей період становить близько 35 %.

Профіль безпеки, що спостерігався у цьому дослідженні, відповідав очікуваному, враховуючи встановлений профіль безпеки дидрогестерону, а також досліджувану популяцію пацієнтів і досліджуване показання.

Фармакокінетика.

На відміну від прогестерону, дидрогестерон не екскретується із сечею у вигляді прегнандіолу. Таким чином, зберігається можливість визначити секрецію ендогенного прогестерону за екскрецією прегнандіолу.

При пероральному застосуванні у середньому 63 % дози виводиться із сечею. Повне виведення відбувається через 72 години. Основним його метаболітом є 20-альфа-дигідродидрогестерон (ДГД), який виділяється із сечею у зв'язаному з глюкуроновою кислотою стані. Загальною властивістю всіх метаболітів є збереження структури

4,6-дієн-3-она вихідної речовини і відсутність 17-альфа-гідроксилювання, що пояснює відсутність у дидрогестерону естрогенного та андрогенного ефектів.

Після перорального застосування дидрогестерону концентрація у плазмі ДГД значно вища, ніж вихідної речовини. Співвідношення AUC (площа під кривою концентрації у плазмі) становить близько 30.

Дидрогестерон швидко абсорбується. Максимальна концентрація дидрогестерону і ДГД досягається через 0,5-2,5 години.

Показання

• Нерегулярні менструальні цикли;
• ендометріоз;
• дисменорея;
• безпліддя, спричинене лютеїновою недостатністю; 
• підтримка лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ);
• загрозливий і звичний викидень, пов'язаний з прогестероновою недостатністю.

Дуфастон® можна застосовувати як циклічне доповнення до терапії естрогенами у жінок з інтактною маткою:

• для попередження гіперплазії ендометрія у період менопаузи;
• при дисфункційних маткових кровотечах;
• при вторинній аменореї.

Протипоказання

• Недіагностована вагінальна кровотеча;
• наявні серйозні захворювання печінки або наявність серйозних захворювань печінки у минулому, якщо показники функції печінки не нормалізувалися;
• слід враховувати протипоказання для естрогенів, якщо їх застосовувати у комбінації з прогестагенами, такими як дидрогестерон;
• встановлена гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату;
• встановлені або підозрювані прогестагензалежні новоутворення (наприклад менінгіома).

Лікування з метою підтримки лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) слід припинити, якщо діагностований аборт/викидень.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Дані досліджень іn vitro свідчать, що основний шлях метаболізму, завдяки якому утворюється головний фармакологічно активний метаболіт 20α-дигідродидрогестерон (ДГД), каталізується альдокеторедуктазою 1С (AKR 1C) у цитозолі людини. Нарівні із цитозольним метаболізмом метаболічні перетворення здійснюються ізоферментами цитохрому Р450 (CYP), майже винятково ізоферментом CYРЗА4, що спричиняє утворення декількох незначних метаболітів. Головний активний метаболіт ДГД є субстратом для метаболічного перетворення за допомогою CYРЗА4. Тому метаболізм дидрогестерону і ДГД може прискорюватися при одночасному прийомі речовин, що індукують ферменти цитохрому Р450, таких як антиконвульсанти (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін), протимікробні препарати (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц) та фітопрепарати, що містять звіробій (Hypericum perforatum), шавлію або гінкго білоба.

Ритонавір та нелфінавір відомі як сильні інгібітори ферментів цитохрому, демонструють ферментоіндукуючі властивості при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами. Клінічно підвищений метаболізм дидрогестерону може призвести до зниження ефекту.

Дослідження іn vitro показали, що дидрогестерон та ДГД у клінічно значущих концентраціях не пригнічують та не індукують ферменти цитохрому Р450, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів.

Особливості щодо застосування

Перед початком застосування дидрогестерону для лікування патологічної кровотечі слід виключити органічну причину кровотечі.

У перші місяці лікування можуть виникати проривні кровотечі або кров’янисті виділення. Якщо проривна кровотеча або кров’янисті виділення продовжують виникати через деякий час лікування або продовжуються після закінчення лікування, слід встановити причину, в тому числі, у випадку необхідності, виключити злоякісне новоутворення ендометрія шляхом проведення біопсії ендометрія.

Якщо будь-яке з нижченаведених порушень відбувається вперше або погіршується під час застосування препарату, має бути розглянуто питання про припинення лікування:

• надзвичайно сильний головний біль, мігрень або симптоми, які можуть вказувати на ішемію головного мозку;
• значне підвищення артеріального тиску;
• поява венозної тромбоемболії.

У разі звичного або загрозливого викидня необхідно визначити і перевіряти під час лікування життєздатність плода, щоб переконатися, що вагітність триває і ембріон живий.

Стани, що потребують нагляду

Відомо, що на наступні рідкісні стани можуть впливати статеві гормони, і тому під час вагітності або при застосуванні статевих гормонів може з’явитися або погіршитися: холестатична жовтяниця, герпес вагітних, тяжкий свербіж, отосклероз, порфірія, депресія та аномальні показники функції печінки, спричинені гострим або хронічним печінковим захворюванням. Якщо будь-який із цих станів присутній або з’являвся раніше, та/або погіршувався у період вагітності або попереднього лікування гормонами, пацієнт повинен знаходитися під ретельним наглядом. Необхідно враховувати, що ці стани можуть рецидивувати або погіршитися під час терапії дидрогестероном, тому слід розглянути припинення терапії у таких випадках.

Пацієнткам з депресією в анамнезі слід знаходитися під ретельним наглядом. Якщо тяжка депресія рецидивує, лікування дидрогестероном слід припинити.

Наступні застереження стосуються застосування препарату Дуфастон® за показанням «для попередження гіперплазії ендометрія у період менопаузи»

Див. також застереження в інструкціях для медичного застосування препаратів естрогенів.

Для лікування постменопаузальних симптомів замісну гормональну терапію слід застосовувати винятково у випадках, коли симптоми негативно впливають на якість життя. В усіх випадках необхідно ретельно оцінювати користь та ризик замісної гормональної терапії не менше одного разу на рік. Замісну гормональну терапію слід продовжувати лише в тому випадку, якщо користь переважає ризик.

Докази стосовно ризиків, пов’язаних із замісною гормональною терапією для лікування передчасної менопаузи, є обмеженими. Завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку баланс між користю та ризиком у цій групі може бути більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/подальше лікарське спостереження

Перед початком замісної гормональної терапії або при її відновленні після перерви необхідно зібрати повний особистий та сімейний анамнез. Враховуючи дані анамнезу, а також протипоказання і застереження до прийому препарату, слід провести об'єктивне обстеження пацієнтки (включаючи обстеження тазових органів і огляд молочних залоз). Під час лікування рекомендується проводити періодичні огляди, частота і характер яких залежать від індивідуальних особливостей пацієнтки. Жінок слід поінформувати, про які зміни у молочних залозах вони мають повідомляти лікареві або медсестрі (див. нижче Рак молочної залози). Обстеження молочних залоз, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад, мамографію, слід проводити згідно з діючою практикою скринінгу з урахуванням індивідуальних клінічних потреб пацієнтки.

Гіперплазія та карцинома ендометрія

У жінок з інтактною маткою ризик виникнення гіперплазії та карциноми ендометрія підвищується при тривалій монотерапії естрогенами. Залежно від тривалості лікування та дози естрогену, ризик може бути від 2 до 12 разів вищий, ніж у жінок, які не приймають естроген. Після припинення терапії естрогенами цей ризик зберігається щонайменше упродовж 10 років. Додавання прогестагенів, таких як дидрогестерон, циклічно протягом щонайменше 12 днів на місяць/28-денний цикл або у вигляді постійної комбінованої естроген-прогестагенової терапії у жінок зі збереженою маткою може запобігти надмірному ризику, асоційованому із замісною гормональною терапією лише естрогенами.

Проривні кровотечі та кров'янисті виділення можуть виникати протягом перших місяців лікування. Якщо проривні кровотечі або кров'яні виділення виникають після призначення терапії протягом деякого часу, або якщо вони тривають і після закінчення лікування, показане подальше обстеження. Це може означати, що необхідно провести біопсію ендометрія, щоб виключити злоякісність.

Рак молочної залози

Усі наявні дані свідчать про підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову терапію та, можливо, навіть якщо вони приймають замісну гормональну терапію лише естрогенами. Цей ризик залежить від тривалості застосування замісної гормональної терапії.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія: рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження Women’s Health Initiative (WHI) та епідеміологічні дослідження показали підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають естроген-прогестагенову замісну гормональну терапію протягом 3 або більше років. Після припинення лікування цей підвищений ризик зберігається протягом щонайбільше 5 років. Замісна гормональна терапія, зокрема естроген-прогестагенова комбінована терапія, підвищує щільність мамографічних зображень, що може негативно вплинути на радіологічне виявлення раку молочної залози. 

Рак яєчників

Рак яєчників виникає значно рідше за рак молочної залози. Епідеміологічні дані, отримані в результаті широкого метааналізу, показали дещо підвищений ризик у жінок, які застосовують монотерапію естрогеном або комбінацію естрогену з прогестагеном як замісну гормональну терапію; цей ризик проявляється протягом 5 років застосування та зменшується з часом після припинення терапії. Деякі інші дослідження, у тому числі WHI, показали, що застосування комбінованої замісної гормональної терапії може бути пов’язане з таким самим або дещо нижчим ризиком (див. «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія

Замісна гормональна терапія пов’язана з 1,3-3-разовим підвищенням ризику венозної тромбоемболії, тобто тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Виникнення такої події більш імовірне на першому році замісної гормональної терапії, ніж пізніше.

Пацієнти з відомими тромбофілічними станами мають підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії, і замісна гормональна терапія може ще підвищити цей ризик. Тому замісна гормональна терапія протипоказана цій групі пацієнток.

Загальновизнаними факторами ризику венозної тромбоемболії є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м2), вагітність/післяродовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) та рак. Немає єдиної думки стосовно можливої ролі варикозного розширення вен у виникненні венозної тромбоемболії.

Як і у всіх післяопераційних пацієнтів, профілактичні заходи необхідно розглянути для запобігання венозної тромбоемболії після хірургічного втручання. Якщо планове оперативне втручання потребує подальшої тривалої іммобілізації, рекомендовано тимчасово припинити замісну гормональну терапію за 4-6 тижнів до операції. Поки жінка не набуде повної рухливості, відновлювати лікування не слід.

Жінкам без особистого анамнезу венозної тромбоемболії, але при наявності в анамнез