Мотиліум таблетки 10мг № 10

Склад

діюча речовина: domperidone;

1 таблетка містить домперидону 10 мг;

допоміжні речовини: ядро таблетки: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль картопляний прежелатинізований; повідон; магнію стеарат; олія бавовняна гідрогенізована; натрію лаурилсульфат;

плівкова оболонка: гіпромелоза, натрію лаурилсульфат.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або злегка кремового кольору, з написом «JANSSEN» з одного боку та «М з іншого.

10» 

Фармакотерапевтична група

Засоби, що застосовуються при функціональних розладах з боку шлунково-кишкового тракту. Стимулятори перистальтики. Код АТХ A03F А03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Домперидон – антагоніст дофаміну з протиблювотними властивостями. Домперидон незначною мірою проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Застосування домперидону дуже рідко супроводжується екстрапірамідними побічними ефектами, особливо у дорослих, але домперидон стимулює виділення пролактину з гіпофіза. Його протиблювотна дія, можливо, зумовлена поєднанням периферичної (гастрокінетичної) дії та антагонізму до рецепторів дофаміну у тригерній зоні хеморецепторів, що знаходиться поза гематоенцефалічним бар’єром у задній ділянці (area postrema). Дослідження на тваринах, а також низькі концентрації, що визначались у мозку, вказують на переважно периферичну дію домперидону на рецептори дофаміну.

Дослідження показали, що у людини при пероральному застосуванні домперидон підвищує тиск у нижніх відділах стравоходу, покращує антродуоденальну моторику та прискорює вивільнення шлунка. Домперидон не впливає на шлункову секрецію.

Вплив на інтервал QT/QTc і електрофізіологію серця

Відповідно до міжнародних рекомендацій ICH‒E14, ретельне дослідження інтервалу QT було проведено у здорових людей. Це дослідження було подвійним, плацебо- контрольованим, і його проводили з використанням рекомендованих і надтерапевтичних доз (10 і 20 мг 4 рази на добу). При одночасному прийомі 20 мг домперидону 4 рази на добу відзначалося подовження інтервалу QT на 3,4–5,9 мс протягом усього періоду спостереження і цей показник не перевищував 10 мс. Подовження QT, спостережуване в цьому дослідженні при застосуванні домперидону відповідно до рекомендованого дозування, не є клінічно значимим.

Ця відсутність клінічного значення підтверджується фармакокінетичними параметрами та даними щодо інтервалу QTc, отриманими у ході двох більш давніх досліджень, які включали 5-денне застосування 20 мг і 40 мг домперидону 4 рази на добу. ЕКГ записували перед дослідженням, на 5-й день через 1 годину (приблизно у tmax) після ранкової дози та через 3 дні. В обох дослідженнях не спостерігалося різниці між QTc після активного лікування та застосування плацебо. Таким чином, було зроблено висновок, що прийом домперидону у дозі 80 і 160 мг на добу не мав клінічно значущого впливу на QTc у здорових добровольців.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Домперидон швидко абсорбується при пероральному прийомі натще, максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 60 хвилин. Значення Cmax та AUC домперидону підвищувалися пропорційно дозі при діапазоні доз від 10 до 20 мг. Спостерігалося 2–3-разове накопичення домперидону (AUC) при повторному застосуванні чотири рази на добу (кожні 5 годин) протягом 4 днів. Низька абсолютна біодоступність перорального домперидону (приблизно 15 %) зумовлена екстенсивним метаболізмом першого проходження у стінці кишечнику та в печінці. Хоча у здорових людей біодоступність домперидону збільшується при прийомі після їди, хворим зі скаргами шлунково-кишкового характеру слід приймати домперидон за 15–30 хвилин до їди. Знижена кислотність шлунка зменшує абсорбцію домперидону. Біодоступність при пероральному застосуванні знижується при одночасному прийомі циметидину та натрію бікарбонату. При пероральному прийомі препарату після їди максимальна абсорбція дещо уповільнюється, а AUC дещо підвищується.

Розподіл.

При пероральному прийомі домперидон не кумулюється і не індукує власний обмін; максимальний рівень у плазмі через 90 хвилин (21 нг/мл) після двотижневого перорального прийому по 30 мг на добу був майже таким же, як після прийому першої дози (18 нг/мл). Домперидон на 91–93 % зв’язується з білками плазми крові. Дослідження розподілу домперидону, що були проведені на тваринах за допомогою препарату, міченого радіоактивним ізотопом, показали його значний розподіл у тканинах, але низьку концентрацію в мозку. У тварин невеликі кількості препарату проникають крізь плаценту.

Метаболізм.

Домперидон швидко та екстенсивно метаболізується у печінці шляхом гідроксилювання та N-деалкілування. Дослідження метаболізму in vitro з діагностичними інгібіторами показали, що CYP3A4 є головною формою цитохрому P450, залученою до N-деалкілування домперидону, а CYP3A4, CYP1A2 та CYP2E1 беруть участь у ароматичному гідроксилюванні домперидону.

Виведення.

Виведення із сечею та калом становить відповідно 31 % та 66 % пероральної дози. Виділення препарату в незміненому вигляді становить невеликий відсоток (10 % з калом та приблизно

1 % із сечею). Період напіввиведення з плазми крові після прийому разової дози становить 7–9 годин у здорових добровольців, але подовжується у хворих із тяжкою нирковою недостатністю.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня (7‒9 балів за шкалою П’ю, клас В за класифікацією Чайлда ‒ П’ю) AUC і Cmax домперидону були відповідно у 2,9 і 1,5 раза вищими, ніж у здорових добровольців. Вільна фракція підвищувалася на 25 %, а кінцевий період напіввиведення подовжувався з 15 до 23 годин. У пацієнтів із порушенням функції печінки легкого ступеня спостерігалася дещо нижча експозиція, ніж у здорових добровольців, з огляду на Cmax і AUC, без змін у зв’язуванні з білками та кінцевому періоді напіввиведення. Застосування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджували. Мотиліум® протипоказаний пацієнтам з помірними або тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (креатинін сироватки крові < 30 мл/хв/1,73 м2) період напіввиведення домперидону подовжується з 7,4 до 20,8 години, але плазмова концентрація препарату нижча, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Оскільки дуже невелика кількість препарату (приблизно 1 %) виводиться нирками у незміненому вигляді, малоймовірно, що при одноразовому застосуванні пацієнтам із нирковою недостатністю буде потрібна корекція дози. Однак при повторному застосуванні частоту прийому потрібно знизити до 1–2 разів на добу залежно від тяжкості порушення, також може бути потрібно зменшити дозу.

Показання

Для полегшення симптомів нудоти та блювання.

Протипоказання

Мотиліум® протипоказаний:

• хворим зі встановленою підвищеною чутливістю до діючої або допоміжних речовин препарату;
• хворим з пролактин-секреторною пухлиною гіпофіза (пролактиномою);
• хворим з тяжкими або помірними порушеннями функції печінки та/або нирок (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»);
• хворим з відомим подовженням інтервалів серцевої провідності, зокрема QTc, хворим зі значними порушеннями балансу електролітів або з фоновими хворобами серця, такими як застійна серцева недостатність (див. розділ «Особливості застосування»);
• хворим з печінковою недостатністю;
• якщо стимуляція рухової функції шлунка може бути небезпечною, наприклад, при шлунково-кишковій кровотечі, механічній непрохідності або перфорації;
• при одночасному застосуванні кетоконазолу, еритроміцину або інших сильнодіючих інгібіторів CYP3A4;
• при одночасному застосуванні лікарських засобів, які подовжують інтервал QT (за винятком апоморфіну), таких як флуконазол, еритроміцин, ітраконазол, пероральний кетоконазол, посаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, вориконазол, кларитроміцин, аміодарон, телітроміцин (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Антихолінергічні препарати можуть нейтралізувати антидиспептичну дію Мотиліуму®. У зв’язку з фармакодинамічною та/або фармакокінетичною взаємодіями підвищується ризик виникнення подовження QТ-інтервалу.

Не слід приймати антацидні та антисекреторні препарати одночасно із Мотиліумом®, оскільки вони знижують його біодоступність після перорального застосування (див. розділ «Особливості застосування»).

Домперидон метаболізується переважно за допомогою CYP3A4. За даними досліджень in vitro супутнє застосування препаратів, що значним чином пригнічують цей фермент, може призвести до підвищення рівня домперидону у плазмі крові.

При застосуванні домперидону супутньо із потужними інгібіторами CYP3A4, здатними подовжувати інтервал QT, спостерігалися клінічно значущі зміни інтервалу QT. Тому супутнє застосування домперидону з певними препаратами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з леводопою. Хоча корекція дози леводопи не вважається необхідною, спостерігалося підвищення концентрації домперидону у плазмі крові (максимально на 30–40 %) при одночасному прийомі з леводопою.

Супутнє застосування нижченаведених лікарських засобів разом з домперидоном протипоказане.

Усі лікарські засоби, які подовжують інтервал QT (ризик «torsade de pointes»):

• антиаритмічні препарати класу ІА (наприклад дизопірамід, хінідин, гідрохінідин);
• антиаритмічні препарати класу ІІІ (наприклад аміодарон, дофетилід, дронедарон, ібутилід, соталол);
• деякі нейролептичні препарати (наприклад галоперидол, пімозид, сертиндол);
• деякі антидепресанти (наприклад циталопрам, есциталопрам);
• деякі антибіотики (наприклад левофлоксацин, моксифлоксацин, еритроміцин, спіраміцин);
• деякі протигрибкові препарати (наприклад флуконазол, пентамідин);
• деякі протималярійні препарати (наприклад галофантрин, люмефантрин);
• деякі шлунково-кишкові препарати (наприклад цизаприд, доласетрон, прукалоприд);
• деякі антигістамінні препарати (наприклад мекітазин, мізоластин);
• деякі препарати, що застосовуються при онкологічних захворюваннях (наприклад тореміфен, вандетаніб, вінкамін);
• деякі інші препарати (наприклад бепридил, метадон, дифеманіл);
• апоморфін, за винятком випадків, коли користь одночасного застосування переважає ризики, та за умови суворого дотримання запобіжних заходів, рекомендованих при одночасному застосуванні (див. інструкцію для медичного застосування апоморфіну, розділ «Протипоказання»).

Приклади сильних інгібіторів CYP3A4, з якими протипоказано застосовувати Мотиліум®:

• азольні протигрибкові препарати, такі як флуконазол*, ітраконазол, кетоконазол*, посаконазол і вориконазол*;
• макролідні антибіотики, такі як кларитроміцин* і еритроміцин*;
• інгібітори протеази* (наприклад ритонавір, саквінавір, телапревір);
• інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ампренавір, атазанавір, фосампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір і саквінавір;
• антагоністи кальцію, такі як дилтіазем і верапаміл;
• аміодарон*;
• амрепітант;
• нефазодон;
• телітроміцин*.

*пролонгують інтервал QTc.

Одночасне застосування нижчезазначених речовин вимагає обережності.

Обережно застосовувати з препаратами, що спричиняють брадикардію і гіпокаліємію, а також з макролідами, що можуть спричинити подовження інтервалу QT, такими як азитроміцин і рокситроміцин (кларитроміцин протипоказаний, оскільки це потужний інгібітор CYP3A4).

Слід з обережністю застосовувати домперидон супутньо з потужними інгібіторами CYP3A4, які не спричиняли подовжень інтервалу QT, такими як індинавір, і за станом пацієнтів слід пильно наглядати на випадок появи ознак або симптомів небажаних реакцій.

Вищенаведений перелік є репрезентативним, але не є вичерпним. 

Мотиліум® можна поєднувати з:

• нейролептиками, дію яких він посилює;
• дофамінергічними агоністами (бромокриптином, L-допою), небажані периферичні дії яких, такі як порушення травлення, нудоту, блювання, він пригнічує без нейтралізації основних властивостей.

В окремих дослідженнях фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії in vivo при одночасному пероральному застосуванні кетоконазолу або еритроміцину у здорових добровольців було підтверджено, що ці препарати значним чином пригнічують пресистемний метаболізм домперидону, опосередкований CYP3A4. При супутньому застосуванні 10 мг домперидону перорально 4 рази на добу та 200 мг кетоконазолу перорально 2 рази на добу в період спостереження було відзначено подовження інтервалу QТс в середньому на 9,8 мсек; окремі значення коливалися від 1,2 до 17,5 мсек. При супутньому застосуванні 10 мг домперидону 4 рази на добу та 500 мг еритроміцину перорально 3 рази на добу інтервал QТс у період спостереження подовжувався в середньому на 9,9 мсек, інтервал окремих значень становив від 1,6 до 14,3 мсек. Рівноважні значення Cmax і AUC домперидону зростали приблизно втричі у кожному з цих досліджень взаємодії. Вплив підвищених плазмових концентрацій домперидону на подовження інтервалу QТс невідомий. У цих дослідженнях при монотерапії домперидоном (10 мг перорально 4 рази на добу) інтервал QТс подовжувався в середньому на 1,6 мсек (дослідження кетоконазолу) та 2,5 мсек (дослідження еритроміцину), тоді як застосування лише кетоконазолу (200 мг 2 рази на добу) або еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) призводило до збільшення інтервалу QТс в період спостереження на 3,8 та 4,9 мсек відповідно.

Теоретично, оскільки Мотиліум® чинить прокінетичну дію на шлунок, це може впливати на всмоктування пероральних препаратів, що застосовуються супутньо, зокрема на лікарські форми пролонгованого вивільнення або кишковорозчинні. Однак у пацієнтів, стан яких вже стабілізувався на тлі застосування дигоксину або парацетамолу, супутнє застосування домперидону не впливало на рівні цих препаратів у крові.

Особливості щодо застосування

Мотиліум® не рекомендується при захитуванні.

Мотиліум® слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку та пацієнтам з наявним захворюванням серця або із захворюванням серця в анамнезі.

Серцево-судинні ефекти. Домперидон був пов’язаний з пролонгацією інтервалу QT на ЕКГ. Під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про дуже рідкісні випадки пролонгації QT та тріпотіння/мерехтіння шлуночків у пацієнтів, які приймали домперидон. Ці повідомлення включали інформацію про пацієнтів з іншими чинниками ризику, електролітними порушеннями та супутньою терапією, які можуть бути сприяючими факторами (див. розділ «Побічні реакції»).

Відповідно до керівництва ICH—E14, було проведено дослідження з ретельним вивченням інтервалу QT у здорових осіб. Подовження інтервалу QT, яке спостерігали у дослідженні при застосуванні домперидону згідно з рекомендованим режимом дозування у звичайних терапевтичних дозах (по 10 або 20 мг 4 рази на добу), не має клінічного значення.