Леркамен таблетки 10мг № 60

Склад

діюча речовина: lercanidipine;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лерканідипіну гідрохлориду 10 мг, що еквівалентно лерканідипіну 9,4 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат, оболонка Opadry OY-SR-6497, до складу якої входять: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, заліза оксид (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою для поділу з одного боку. Риска для поділу призначена лише для розламування з метою полегшення ковтання таблетки, вона не призначена для поділу таблетки на рівні дози.

Фармакотерапевтична група

Селективні антагоністи кальцію з основною дією на судини. Похідні дигідропіридину. Код АТХ С08С А13.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Лерканідипін – це антагоніст кальцію дигідропіридинової групи, що пригнічує трансмембранний приплив кальцію у клітини серця та гладеньких м’язів. Механізм його антигіпертензивної дії зумовлений прямою релаксуючою дією на гладкі м’язи судин, внаслідок чого знижується загальний периферичний опір.

Фармакодинамічні ефекти

Незважаючи на короткий період напіввиведення лерканідипіну, він має пролонговану антигіпертензивну дію за рахунок високого коефіцієнта мембранного розподілу і позбавлений негативної інотропної дії завдяки його високій судинній селективності. Оскільки вазодилатація, спричинена лерканідипіну гідрохлоридом, відбувається поступово, то гостра гіпотензія з рефлекторною тахікардією у хворих на артеріальну гіпертензію спостерігається рідко.

Як і в інших асиметричних 1,4-дигідропіридинів, антигіпертензивна дія лерканідипіну зумовлена головним чином його (S)-енантіомером.

Клінічна ефективність та безпека

Клінічна ефективність і безпека лерканідипіну в дозі від 10 до 20 мг один раз на добу була оцінена під час подвійно сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень (за участю 1200 пацієнтів, які отримували лерканідипін, і 603 пацієнтів, які приймали плацебо) і в ході довгострокових неконтрольованих клінічних досліджень з активним препаратом порівняння за участю 3676 пацієнтів, які страждають на артеріальну гіпертензію.

Більшість клінічних досліджень були проведені за участю пацієнтів з есенціальною гіпертензією від легкого до середнього ступеня тяжкості (включаючи пацієнтів літнього віку та пацієнтів з цукровим діабетом), які отримували лерканідипін у вигляді монотерапії або у комбінації з інгібіторами АПФ, діуретиками або бета-блокаторами.

У доповнення до клінічних досліджень, проведених для підтвердження терапевтичних показань, було проведено ще одне невелике неконтрольоване, але рандомізоване дослідження з участю пацієнтів з тяжким ступенем гіпертензії (середнє значення ± стандартне відхилення діастолічного тиску крові становило 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.). У ході цього дослідження артеріальний тиск нормалізувався у 40 % з 25 пацієнтів при застосуванні дози лерканідипіну гідрохлориду 20 мг 1 раз на добу і у 56 % з 25 пацієнтів при застосуванні 2 рази на добу 10 мг лерканідипіну гідрохлориду. У подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні у пацієнтів із систолічною гіпертензією лерканідипіну гідрохлорид ефективно знижував систолічний артеріальний тиск від середнього значення 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до значення 140,2 ± 8,7 мм рт. ст.

Клінічні дослідження за участю дітей не проводилися.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Лерканідипіну гідрохлорид повністю всмоктується після перорального застосування 10-20 мг, а максимальна концентрація у плазмі крові, яка становить 3,30 нг/мл ± 2,09 стандартного відхилення та 7,66 нг/мл ± 5,90 стандартного відхилення відповідно, досягається через 1,5-3 години після прийому.

Два енантіомери лерканідипіну демонструють схожий профіль концентрації у плазмі крові: час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові є однаковим, максимальна концентрація у плазмі та AUC у середньому в 1,2 раза вище у (S)-енантіомера, а період напіввиведення двох енантіомерів в основному однаковий. Взаємоперетворення енантіомерів у дослідженнях in vivo не спостерігалось.

Внаслідок високого метаболізму при першому проходженні абсолютна біодоступність лерканідипіну гідрохлориду, прийнятого пацієнтом після їди, становить приблизно 10 %, при цьому вона зменшувалась до 1/3 цього значення, якщо препарат застосовували здорові добровольці натще.

Біодоступність лерканідипіну гідрохлориду після перорального прийому збільшується в 4 рази, якщо його приймати не пізніше як через 2 години після вживання дуже жирної їжі, тому лерканідипіну гідрохлориду слід приймати перед прийомом їжі.

Розподіл

Розподіл з плазми у тканини та органи є швидким та обширним.

Ступінь зв’язування лерканідипіну з білками сироватки крові перевищує 98 %. Оскільки вміст білків плазми у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок або печінки зменшений, то вільна фракція лікарського засобу може бути збільшена.

Біотрансформація

Лерканідипіну гідрохлорид активно метаболізується ферментом CYP3A4; незмінений препарат у сечі та калі не виявляється. Він перетворюється головним чином у неактивні метаболіти, і близько 50 % прийнятої дози виводиться з організму з сечею.

Експерименти in vitro з людськими мікросомами печінки продемонстрували, що лерканідипін дещо пригнічує CYP3A4 та CYP2D6 при концентраціях у 160 і 40 разів відповідно вищих, ніж його пікові концентрації у плазмі крові, які досягаються після застосування дози 20 мг. Крім цього, вивчення взаємодії у людей довело, що лерканідипін не модифікує рівень мідазоламу, типового субстрату CYP3A4, у плазмі крові або метопрололу, типового субстрату CYP2D6; таким чином, при застосуванні лерканідипіну гідрохлориду у терапевтичних дозах пригнічення біотрансформації препаратів, що метаболізуються CYP3A4 або CYP2D6, очікувати не слід.

Елімінація

Елімінація відбувається головним чином через біотрансформацію.

Середній час термінальної елімінації, за розрахунками, становить 8-10 годин; через високу спорідненість з ліпідними мембранами терапевтична активність триває 24 годин. Після повторного застосування кумуляції не спостерігалося.

Лінійність/нелінійність

При пероральному застосуванні лерканідипіну гідрохлориду його концентрація у плазмі крові не є прямо пропорційною до прийнятої дози (нелінійна кінетика). Після прийому 10, 20 і 40 мг максимальні концентрації у плазмі крові, які спостерігалися, мали співвідношення 1:3:8, а площі під кривими залежності концентрації від часу у плазмі мали співвідношення 1:4:18, що вказує на поступове насичення метаболізму при першому проходженні. Таким чином, біодоступність лерканідипіну збільшується з підвищенням дози.

Додаткова інформація в особливих групах пацієнтів

Було показано, що фармакокінетика лерканідипіну у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів зі зниженими показниками функції нирок або печінки легкого або помірного ступеня тяжкості подібна до такої, що спостерігається у загальній популяції. У хворих із тяжким ступенем дисфункції нирок або у хворих, яким проводяться сеанси гемодіалізу, концентрації ліків були вищими (приблизно 70 %). У хворих із помірним або тяжким ступенем порушення функції печінки системна біодоступність лерканідипіну, імовірно, збільшується, оскільки зазвичай він екстенсивно метаболізується у печінці.

Дані, отримані у ході доклінічних стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень з токсичності багаторазових доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, а також репродуктивної токсичності, вказують на відсутність особливої небезпеки лікарського засобу для людини.

Фармакологічні дослідження з безпеки, які проводили на тваринах, показали відсутність впливу на вегетативну нервову систему, на центральну нервову систему або на шлунково-кишкову функцію при антигіпертензивних дозах.

Значні ефекти, які спостерігалися у тривалих дослідженнях на щурах і собаках, прямо або побічно були пов’язані з відомим впливом високих доз антагоністів кальцію, тобто були наслідком надмірно високої фармакодинамічної активності.

Лерканідипін не є генотоксичним та не проявляє канцерогенної небезпеки.

На фертильність і загальну репродуктивну здатність у щурів лерканідипін не впливав.

Лікування лерканідипіном не мало ніякого тератогенного впливу у щурів та кролів, проте введення високих доз у щурів призводило до загибелі потомства у перед- і постімплантаційний період, а також до уповільнення внутрішньоутробного розвитку.

Застосування високих доз лерканідипіну гідрохлориду (12 мг/кг/добу) під час пологів може призводити до дистоції. Процес розподілу лерканідипіну та/або його метаболітів в організмі вагітних тварин та їх проникнення у молоко не вивчали.

Оцінку метаболітів у токсикологічних дослідженнях окремо не проводили.

Показання

Есенціальна гіпертензія легкого або помірного ступеня тяжкості.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу (див. розділ «Склад»).
• Обструкція судин, що виходять із лівого шлуночка.
• Нелікована застійна серцева недостатність.
• Нестабільна стенокардія або нещодавно (протягом 1 місяця) перенесений інфаркт міокарда.
• Тяжке порушення функції печінки.
• Тяжке порушення функції нирок (ШКФ < 30 мл/хв), у тому числі у пацієнтів, які знаходяться на діалізі.
• Одночасне застосування із: сильними інгібіторами СYРЗА4, циклоспорином, грейпфрутом або соком грейпфрута (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Протипоказання до одночасного застосування

Інгібітори CYРЗА4

Відомо, що лерканідипін метаболізується під впливом ферменту CYРЗА4, і тому інгібітори ферменту CYРЗА4, що застосовуються разом із лерканідипіном, можуть впливати на процес його метаболізму та елімінації.

Дослідження взаємодії з сильним інгібітором CYРЗА4 кетоконазолом показало значне підвищення у плазмі крові концентрації лерканідипіну (15-разове збільшення значення AUC (площі під кривою) та 8-разове збільшення значення Сmax еутомера S-лерканідипіну).

Слід уникати одночасного застосування лерканідипіну з інгібіторами CYРЗА4 (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром, еритроміцином, тролеандоміцином, кларитроміцином) (див. розділ «Протипоказання»).

Циклоспорин

Як для лерканідипіну, так і для циклоспорину спостерігалося збільшення їх концентрації в плазмі в результаті сумісного застосування. Дослідження, що проводили на молодих здорових добровольцях, показало, що якщо прийом циклоспорину здійснювався через 3 години після прийому лерканідипіну, то концентрація лерканідипіну у плазмі не змінювалася, тоді як значення AUC для циклоспорину збільшувалося на 27 %. Однак сумісний прийом лерканідипіну з циклоспорином спричиняє триразове збільшення концентрації лерканідипіну у плазмі крові і збільшення значення AUC циклоспорину на 21 %.

Циклоспорин і лерканідипін не слід застосовувати разом (див. розділ «Протипоказання»).

Грейпфрут або сік грейпфрута

Як і в інших дигідропіридинів, метаболізм лерканідипіну уповільнюється під впливом грейпфрута або соку грейпфрута з подальшим підвищенням системної доступності лерканідипіну та посиленням гіпотензивної дії. Лерканідипін не слід приймати з грейпфрутом або соком грейпфрута (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування не рекомендується

Індуктори CYРЗА4

До одночасного застосування лерканідипіну з індукторами CYРЗА4, такими як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) і рифампіцин, слід підходити з обережністю, оскільки може зменшитись антигіпертензивна дія, а артеріальний тиск слід контролювати частіше, ніж зазвичай (див. розділ «Особливості застосування»).

Алкоголь

Слід уникати вживання алкоголю, оскільки він може посилювати дію судинорозширювальних антигіпертензивних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Заходи безпеки, у тому числі коригування дози

Субстрати CYРЗА4

Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні лерканідипіну з іншими субстратами CYРЗА4, такими як терфенадин, астемізол, з антиаритмічними засобами ІІІ класу, такими як аміодарон, хінідин, соталол.

Мідазолам

Одночасне застосування мідазоламу та лерканідипіну у дозі 20 мг у добровольців літнього віку призводило до збільшення приблизно на 40 % всмоктування лерканідипіну та зменшення швидкості його всмоктування (3 години замість 1,75 години до досягнення максимальної концентрації). Концентрація мідазоламу не змінювалась.

Метопролол

Одночасне застосування лерканідипіну та метопрололу (β-блокатор, що виводиться з організму переважно через печінку) не виявило зміни біодоступності метопрололу, тоді як біодоступність лерканідипіну знижувалася на 50 %. Цей ефект може бути пов’язаний зі зменшенням печінкового кровотоку, що спричиняється β-адреноблокаторами та може виникати при застосуванні інших препаратів цього класу. Отже, лерканідипін можна без застережень застосовувати із β-адреноблокаторами, але при цьому може потребуватися коригування його дози.

Дигоксин

Одночасне застосування лерканідипіну у дозі 20 мг пацієнтам, які постійно приймали β-метилдигоксин, не виявило фармакокінетичної взаємодії. Однак спостерігалося підвищення Сmax дигоксину в середньому на 33 %, тоді як AUC і нирковий кліренс значно не змінилися. Хворі, які одночасно застосовують лерканідипін і дигоксин, повинні перебувати під суворим контролем щодо можливої появи ознак інтоксикації дигоксином.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Флуоксетин

Дослідження щодо взаємодії з флуоксетином, інгібітором CYP2D6 та CYРЗА4, яке проводили з участю здорових добровольців віком 65 ± 7 років (середнє значення ± стандартне відхилення) не виявило клінічно значущої модифікації фармакокінетики лерканідипіну.