Комбіприл таблетки № 30

Склад

діючі речовини: амлодипін, лізиноприл;

1 таблетка містить амлодипіну 5 мг (у вигляді амлодипіну бесилату 6,94 мг) і лізиноприлу 10 мг (у вигляді лізиноприлу дигідрату 10,88 мг);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою і рискою, білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) у комбінації з блокаторами кальцієвих каналів. Лізиноприл і амлодипін. Код АТХ C09B B03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Комбіприл-КВ – це комбінований лікарський засіб з фіксованою дозою, що містить діючі речовини лізиноприл та амлодипін.

Лізиноприл.

Лізиноприл – інгібітор ферменту пептидил діпептідази. Він інгібує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), який каталізує перетворення ангіотензину I у вазоконстрикторний пептид ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз.

Інгібування АПФ призводить до зниження концентрацій ангіотензину II, у результаті чого знижується вазопресорна активність і зменшується секреція альдостерону. Зниження останнього може призводити до збільшення вмісту калію у сироватці крові.

Оскільки вважається, що в основі механізму, з якого лізиноприл знижує артеріальний тиск, лежить, насамперед, пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лізиноприл знижує артеріальний тиск навіть у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з низьким рівнем реніну. АПФ ідентичний кініназі II, ферменту, який руйнує брадикінін. Чи відіграють підвищені концентрації брадикініну, потужного вазоділататорного пептиду, роль у терапевтичних ефектах лізиноприлу, ще не з’ясовано.

Амлодипін.

Амлодипін – це дигідропіридиновий інгібітор надходження іонів кальцію (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію), який блокує їх надходження через мембрани у м’язові клітини міокарда та судин.

Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений прямим розслаблюючим впливом на гладкі м’язи судин.

Застосування амлодипіну 1 раз на добу щодня призводить до клінічно значущого зниження артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією як у вертикальному, так і в горизонтальному положенні впродовж 24 годин. Внаслідок повільного початку дії швидкий гіпотензивний ефект не настає.

Амлодипін не проявляє будь-якого несприятливого впливу на обмін речовин і концентрацію ліпідів плазми крові і його можна застосовувати при лікуванні хворих на бронхіальну астму, цукровий діабет і подагру.

Фармакокінетика.

Лізиноприл.

Лізиноприл – інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту для перорального застосування, який не містить сульфгідрильної групи.

Всмоктування. Після застосування всередину концентрація препарату у плазмі крові досягає максимуму через 7 годин, хоча у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда спостерігалася тенденція до невеликої затримки в часі досягнення максимальної концентрації у сироватці крові. На підставі даних про виведення із сечею середній ступінь всмоктування лізиноприлу становить приблизно 25 %, варіабельність у різних пацієнтів становить від 6 % до 60 % у дослідженому діапазоні доз (від 5 до 80 мг). У пацієнтів із серцевою недостатністю абсолютна біодоступність лізиноприлу знижується приблизно до 16 %. Всмоктування лізиноприлу не залежить від прийому їжі.

Розподіл і зв’язування з білками крові. Лізиноприл не зв’язується з білками сироватки крові, за винятком циркулюючого ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Відомо, що лізиноприл практично не перетинає гематоенцефалічний бар’єр.

Виведення. Лізиноприл не метаболізується в організмі і виводиться в незміненому вигляді з сечею. При багаторазовому застосуванні ефективний період напіввиведення лізиноприлу становить 12,6 години. Нирковий кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно 50 мл/хв. Зниження концентрації у сироватці крові має тривалий термінальний період напіввиве- дення, що не сприяє накопиченню препарату в організмі. Імовірно, цей термінальний період напіввиведення представляє насичуване зв’язування з АПФ і не має дозозалежного характеру.

Фармакокінетичні властивості у спеціальних групах пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Порушення функцій печінки у пацієнтів із цирозом печінки призвело до зниження всмоктування лізиноприлу (приблизно на 30 % відповідно до даних щодо виведення із сечею), однак вплив препарату збільшився (приблизно на 50 %) порівняно з таким у здорових добровольців через зниження кліренсу.

Ниркова недостатність.

Порушення функцій нирок знижує виведення лізиноприлу, який виводиться ними, але це зниження стає клінічно значущим тільки при швидкості клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв. При легкій і помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв) середнє значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшується тільки на 13 %, тоді як при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 5 до 30 мл/хв) спостерігається збільшення середнього значення AUC в 4,5 раза. Лізиноприл виводиться з організму при гемодіалізі. Після 4 годин гемодіалізу концентрація лізиноприлу в плазмі крові знижується у середньому на 60 %, а діалізний кліренс становить від 40 до 55 мл/хв.

Серцева недостатність.

У пацієнтів із серцевою недостатністю відзначається більша концентрація лізиноприлу у плазмі крові порівняно зі здоровими добровольцями (збільшення AUC у середньому на 125 %), але на підставі даних про виведення із сечею всмоктування лізиноприлу у них знижується приблизно на 16 % порівняно зі здоровими особами.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку спостерігаються більш висока концентрація лізиноприлу в крові та більш високі значення AUC (більше приблизно на 60 %) порівняно з віковими показниками молодших пацієнтів.

Амлодипін.
Всмоктування. Після застосування терапевтичних доз амлодипін добре всмоктується, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 6-12 годин після застосування. Абсолютна біодоступність становить за оцінками від 64 % до 80 %. Прийом їжі не впливає на біодступність амлодипіну.

Розподіл і зв’язування з білками. Обсяг розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5 % амлодипіну зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація і виведення. Термінальний період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 35-50 годин і відповідає застосуванню препарату 1 раз на добу. Амлодипін інтенсивно метаболізується у печінці до неактивного метаболіту, і лише 10 % початкової сполуки і 60 % метаболітів виводяться із сечею.

Фармакокінетичні властивості в особливих груп пацієнтів.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю.

Клінічні дані про застосування амлодипіну пацієнтам із печінковою недостатністю дуже обмежені.

У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення періоду напіввиведення і AUC приблизно на 40-60 %.

Пацієнти літнього віку.

Час досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі крові у пацієнтів літнього віку і молодших пацієнтів практично однаковий. У пацієнтів літнього віку відзначена тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC та періоду напіввиведення.

Збільшення AUC і періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідали очікуванням для даної вікової групи.

Показання

Есенціальна артеріальна гіпертензія у дорослих.

Для замісної терапії у пацієнтів з адекватним контролем артеріального тиску на тлі одночасного прийому лізиноприлу та амлодипіну у зазначених дозах.

Протипоказання

Пов’язані з лізиноприлом:

• підвищена чутливість до лізиноприлу або до інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ);
• наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку після застосування інгібітору АПФ, спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;
• первинний гіперальдостеронізм;
• стеноз ниркової артерії (білатеральний або однобічний);
• застосування пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі з використанням високопроточних мембран (наприклад AN 69);
• рівень креатиніну в сироватці крові > 220 мкмоль/л;
• одночасне застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ з продуктами, які містять аліскірен для пацієнтів з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість  клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2);
• вагітні або жінки, які планують завагітніти; період годування груддю.

Пов’язані з амлодипіном:

• підвищена чутливість до амлодипіну або інших похідних дигідропіридину;
• тяжка артеріальна гіпотензія;
• виражений стеноз аорти або мітрального клапана або гіпертрофічна кардіоміопатія з порушеннями гемодинаміки;
• шок (у тому числі кардіогенний шок);
• гемодинамічна серцева недостатність після перенесеного інфаркту міокарда (протягом перших 28 днів);
• гострий інфаркт міокарда;
• нестабільна стенокардія (за винятком стенокардії Принцметала);
• підвищена чутливість до будь-яких допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Взаємодії, які пов’язані з лізиноприлом.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Відомо, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом спільного застосування АПФ, БРА II або аліскірену асоціюється з підвищеним ризиком розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та порушеннями функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією.

Діуретики. При застосуванні лізиноприлу з діуретиками антигіпертензивний ефект посилюється та спостерігається різке зниження артеріального тиску. Можливість симптоматичної гіпотензії при застосуванні лізиноприлу можливо знизити шляхом відміни діуретику до початку лікування лізиноприлом.

Речовини, які підвищують рівень калію: калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, амілорид, тріамтерен), добавки калію або замінники, які містять солі калію, що можуть підвищити рівень калію. Застосування таких препаратів може призвести до гіперкаліємії у поєднанні з інгібіторами АПФ, особливо у хворих із печінковою недостатністю. Якщо необхідно застосовувати супутні вищезазначені засоби з лізиноприлом, рекомендується проводити регулярний контроль рівня калію у сироватці крові і функціональних показників нирок.

Препарати літію. При одночасному застосуванні препаратів літію та інгібіторів АПФ відмічали зворотне підвищення концентрації літію у сироватці крові і токсичність. Одночасне застосування препаратів літію та тіазидних діуретиків може збільшувати ризик розвитку літієвої токсичності і посилювати вже підвищену літієву токсичність на тлі застосування інгібіторів АПФ. Одночасне застосування лізиноприлу і препаратів літію не рекомендується, але у випадку доказаної необхідності застосування даної комбінації необхідно контролювати вміст літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ). При довгостроковому застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі й ацетилсаліцилової кислоти (більше 3 г/добу), може знижуватись антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Нестероїдні протизапальні засоби та інгібітори АПФ призводять до адитивного ефекту підвищен- ня калію у сироватці крові і це може спричинити погіршення функцій нирок. Цей ефект оборотний. Рідко може виникнути гостра печінкова недостатність, особливо у хворих із порушеннями функцій нирок, таких як пацієнти літнього віку або при зневодненні.

Золото. Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи гіперемію, нудоту, запаморочення, артеріальну гіпотензію, яка може бути тяжкою) можуть виникати частіше при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів ін’єкційного золота, наприклад, натрію ауротіомаляту.

Інші антигіпертензивні засоби: одночасне застосування цих препаратів може підсилювати гіпотензивний ефект лізиноприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином або іншими вазодилататорами може ще більше зменшити артеріальний тиск.

Трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, засоби для наркозу, анестезії, наркотичні засоби при застосуванні одночасно з інгібіторами АПФ підсилюють гіпотензивний ефект (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні: епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та протидіабетичних засобів (інсуліни, пероральні протиглікемічні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Цей ефект зазвичай виникає впродовж перших тижнів комбінованого лікування, а також у хворих із нирковою недостатністю.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, бета-адреноблокатори, нітрати. Лізиноприл можна застосувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою у кардіологічних дозах, тромболітиками, бета-адреноблокаторами та/або нітритами.

Алопуринол, прокаїнамід, цитостатики або імунодепресанти (системні кортикостероїди) можуть призвести до підвищення ризику появи лейкопенії при застосуванні з інгібіторами АПФ. Антациди знижують біодоступність при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ.

Етанол посилює гіпотензивний ефект.

Взаємодії, які пов’язані з амлодипіном.

Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азольними фунгіцидами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення впливу амлодипіну. Клінічні прояви цих варіацій фармакокінетики можуть бути більш виражені у пацієнтів літнього віку. Таким чином, показаний клінічний контроль з можливою корекцією дози амлодипіну.

Індуктори CYP3A4: немає інформації про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін. Одночасне введення з індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, препаратами, що містять звіробій – Hypericum perforatum) може призвести до зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові.

Одночасне застосування амлодипіну разом з індукторами CYP3A4 слід проводити з обережністю.