Диклофенак розчин д/ін 2,5% по 3мл ампули № 10***

Склад

діюча речовина: diclofenac;

1 мл розчину містить диклофенаку натрію 25 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію метабісульфіт (Е 223), спирт бензиловий, пропіленгліколь, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна або зі злегка жовтуватим відтінком рідина з легким специфічним запахом.

Фармакотерапевтична група

Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Похідні оцтової кислоти та споріднені сполуки. Код АТХ М01А В05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Диклофенак-Дарниця містить диклофенак натрію, нестероїдну сполуку з вираженими протиревматичними, протизапальними, знеболювальними та жарознижувальними властивостями. Пригнічення біосинтезу простагландинів, які відіграють важливу роль у виникненні запалення, болю та пропасниці, вважається основним механізмом дії лікарського засобу. При ревматичних захворюваннях протизапальні та знеболювальні властивості препарату зумовлюють клінічну відповідь, яка характеризується зникненням ознак та симптомів: болю у стані спокою та під час руху, вранішньої ригідності та набряку суглобів; також помітне покращення рухової функції.

Диклофенак має виражений знеболювальний вплив на помірні та тяжкі болі неревматичного походження протягом 15−30 хвилин.

Диклофенак продемонстрував також суттєвий вплив на напади мігрені.

При посттравматичних та післяопераційних станах із наявністю запалення диклофенак швидко полегшує спонтанні болі та болі під час руху і зменшує набряки, спричинені запаленням та ранами.

При застосуванні препарату одночасно з опіоїдними знеболювальними засобами для зняття післяопераційного болю диклофенак суттєво зменшує потребу у них.

Диклофенак натрію in vitro в концентраціях, еквівалентних тим, які були досягнуті у людини, не пригнічує синтез протеогліканів у хрящовій тканині.

Диклофенак-Дарниця, розчин для ін’єкцій в ампулах, особливо необхідний для початку лікування запальних та дегенеративних ревматичних хвороб та больового синдрому внаслідок запалення неревматичного походження.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після введення 75 мг диклофенаку шляхом внутрішньом’язової ін’єкції абсорбція розпочинається негайно, а середні максимальні концентрації у плазмі крові, що становлять приблизно 2,5 мкг/мл (8 мкмоль/л), досягаються приблизно через 20 хвилин. Об’єм абсорбції може лінійно залежати від величини дози.

У випадку, коли 75 мг диклофенаку необхідно вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин, середні максимальні концентрації у плазмі крові становлять приблизно  1,9 мкг/мл (5,9 мкмоль/л). Більш короткий час інфузії веде до вищих максимальних концентрацій у плазмі, у той час як триваліші інфузії призводять до концентрацій, пропорційних до показника інфузії після 3−4 годин. Після внутрішньом’язової ін’єкції або прийому шлунково-резистентних таблеток чи застосування супозиторіїв концентрації у плазмі крові швидко зменшуються, щойно будуть досягнуті пікові рівні.

Біодоступність. Площа під кривою концентрації (AUC) після внутрішньом’язового або внутрішньовенного введення приблизно удвічі більша, ніж після перорального або ректального введення, тому що приблизно половина активної субстанції метаболізується під час першого проходження через печінку (ефект «першого проходження») у випадку, коли лікарський засіб вводиться пероральним або ректальним шляхом.

Фармакокінетичні властивості не змінюються після повторного введення. За умов дотримання рекомендованих інтервалів дозування накопичення лікарського засобу не відбувається.

Розподіл. 99,7 % диклофенаку зв’язується з білками сироватки крові, головним чином з альбуміном (99,4 %). Об’єм розподілу становить 0,12−0,17 л/кг.

Диклофенак потрапляє до синовіальної рідини, де максимальні концентрації встановлюються через 2−4 години після досягнення пікового значення у плазмі крові. Очікуваний період напіввиведення із синовіальної рідини складає від 3 до 6 годин. Через 2 години після досягнення рівня пікового значення у плазмі крові концентрації диклофенаку у синовіальній рідині перевищують цей показник у плазмі крові і залишаються вищими протягом 12 годин.

Диклофенак був виявлений у низькій концентрації (100 нг/мл) у грудному молоці жінки, яка годувала груддю. Передбачувана кількість лікарського засобу, що потрапляє в організм немовляти з грудним молоком, еквівалентна 0,03 мг/кг/добу.

Біотрансформація. Біотрансформація диклофенаку відбувається частково шляхом глюкуронідації інтактної молекули, але головним чином шляхом одноразового та багаторазового гідроксилювання та метоксилювання, що призводить до утворення кількох фенольних метаболітів (3'-гідрокси-, 4'-гідрокси-, 5-гідрокси-, 4',5-дигідрокси-, та 3'-гідрокси-4'-метокси-диклофенак), більшість із яких перетворюється у кон’югати глюкуроніду. Два з цих фенольних метаболітів є біологічно активними, однак їхня дія виражена значно менше, ніж у диклофенаку.

Виведення. Загальний системний кліренс диклофенаку у плазмі крові становить 263 ± 56 мл/хв (середнє значення ± стандартне відхилення). Термінальний період напіввиведення у плазмі становить 1−2 години. Чотири метаболіти, включаючи два активних, також мають короткий період напіввиведення з плазми – 1−3 години. Один метаболіт, 3'-гідрокси-4'-метокси-диклофенак, має набагато довший період напіввиведення з плазми крові. Однак цей метаболіт є фактично неактивним.

Приблизно 60 % введеної дози виводиться з сечею у вигляді глюкуронідного кон’югату інтактної молекули та у вигляді метаболітів, більшість із яких також перетворюється на глюкуронідні кон’югати. Менше 1 % виводиться у вигляді незміненої речовини. Залишки дози елімінуються у вигляді метаболітів через жовч із фекаліями.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Ніякої різниці залежно від віку в абсорбції, метаболізмі або екскреції лікарського засобу не спостерігалося. Однак у деяких пацієнтів літнього віку 15-хвилинна внутрішньовенна інфузія призвела до вищої на 50 % концентрації у плазмі, ніж це спостерігалося у молодих здорових осіб.

Пацієнти з порушенням функції нирок. У пацієнтів із порушенням функції нирок при дотриманні режиму звичайного дозування можна не очікувати накопичення активної речовини. За кліренсу креатиніну менш ніж 10 мл/хв рівні гідрокси-метаболітів у плазмі крові при досягненні стаціонарного стану приблизно у 4 рази вищі, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

Отже, метаболіти остаточно виводяться жовчю.

Пацієнти із захворюваннями печінки. У пацієнтів із хронічним гепатитом або компенсованим цирозом кінетика та метаболізм диклофенаку є такими ж, як і у здорових добровольців.

Показання

Лікарський засіб при внутрішньом’язовому введенні призначений для лікування:

• запальних та дегенеративних форм ревматизму, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, остеоартриту, спондилоартриту, вертебрального больового синдрому, несуглобового ревматизму;
• гострих нападів подагри;
• ниркової та біліарної колік;
• болю та набряку після травм і операцій;
• тяжких нападів мігрені.

Лікарський засіб при введенні у вигляді внутрішньовенних інфузій призначений для лікування або профілактики післяопераційного болю.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючої речовини, натрію метабісульфіту або до будь-яких інших компонентів лікарського засобу.
• Як і інші нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), диклофенак також протипоказаний пацієнтам, у яких застосування ібупрофену, ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗЗ провокує напад бронхіальної астми, ангіоневротичний набряк, кропив’янку, гострий риніт, назальні поліпи або симптоми, подібні до алергії.
• Кровотеча або перфорація шлунково-кишкового тракту в анамнезі, пов’язані з попереднім лікуванням НПЗЗ.
• Активна форма виразкової хвороби/кровотечі або рецидивуюча виразкова хвороба/кровотеча в анамнезі (два або більше окремих епізоди встановленої виразки або кровотечі).
• Запальні захворювання кишечника (наприклад, хвороба Крона або виразковий коліт).
• Печінкова недостатність.
• Ниркова недостатність.
• Застійна серцева недостатність (II−IV функціонального класу за класифікацією NYHA — Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).
• Ішемічна хвороба серця у пацієнтів (стенокардія, перенесений інфаркт міокарда).
• Цереброваскулярні захворювання у пацієнтів, які перенесли інсульт або мають епізоди транзиторних ішемічних атак.
• Захворювання периферичних артерій.
• Лікування періопераційного болю при аортокоронарному шунтуванні (або використання апарату штучного кровообігу).
• Високий ризик розвитку післяопераційних кровотеч, незгортання крові, порушень гемостазу, гемопоетичних порушень чи цереброваскулярних кровотеч.
• III триместр вагітності.

У даній лікарській формі лікарський засіб протипоказаний дітям.

Внутрішньовенні інфузії протипоказані при:

• одночасному застосуванні НПЗЗ або антикоагулянту (у тому числі низьких доз гепарину);
• геморагічному діатезі в анамнезі або підтвердженій/підозрюваній цереброваскулярній кровотечі в анамнезі;
• хірургічних втручаннях із високим ризиком кровотечі;
• бронхоспазмі та бронхіальній астмі в анамнезі;
• помірній або тяжкій нирковій недостатності (рівень креатиніну у сироватці крові > 160 ммоль/л);
• гіповолемії або дегідратації різного генезу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Нижче наведені взаємодії, що спостерігалися при застосуванні препаратів диклофенаку у формі розчину для ін’єкцій та/або інших лікарських форм.

Літій. За умов одночасного застосування диклофенак може підвищити концентрації літію у плазмі крові. Рекомендується моніторинг рівнів літію у сироватці крові.

Дигоксин. За умов одночасного застосування диклофенак може підвищити концентрації дигоксину у плазмі крові. Рекомендується моніторинг рівнів дигоксину у сироватці крові.

Діуретики та антигіпертензивні засоби. Як і інші НПЗЗ, супутнє застосування диклофенаку з діуретиками або антигіпертензивними засобами [наприклад, β-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)] може призвести до зниження їх антигіпертензивного впливу через інгібування синтезу судинорозширювальних простагландинів. Отже, подібну комбінацію слід застосовувати з обережністю, а пацієнти, особливо особи літнього віку, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо артеріального тиску. Пацієнти мають отримувати належну гідратацію, рекомендується також моніторинг ниркової функції після початку супутньої терапії та регулярно після неї, особливо щодо дії діуретиків та інгібіторів АПФ через збільшення ризику нефротоксичності.

Препарати, що спричиняють гіперкаліємію. Супутнє лікування калійзберігаючими діуретиками, циклоспорином, такролімусом або триметопримом може бути пов’язане зі збільшенням рівнів калію у сироватці крові, тому моніторинг стану пацієнтів слід проводити частіше.

Інші НПЗЗ та кортикостероїди. Одночасне застосування диклофенаку та інших системних НПЗЗ або кортикостероїдів може підвищити частоту побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. Слід уникати одночасного застосування двох або більше НПЗЗ.

Антикоагулянти та антитромботичні засоби. Рекомендується вжити запобіжних заходів, оскільки супутнє застосування підвищує ризик кровотечі. Хоча клінічні дослідження не свідчать про вплив диклофенаку на активність антикоагулянтів, є окремі дані про збільшення ризику кровотечі у пацієнтів, які отримують диклофенак та антикоагулянти одночасно. Тому рекомендується ретельне спостереження за такими пацієнтами. Як і інші НПЗЗ, диклофенак у високих дозах може тимчасово пригнічувати агрегацію тромбоцитів.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Одночасне призначення системних НПЗЗ та СІЗЗС підвищує ризик кровотечі у травному тракті.

Антидіабетичні препарати. Клінічні дослідження показали, що диклофенак можна застосовувати разом із пероральними антидіабетичними засобами без впливу на їхню клінічну дію. Однак відомі окремі випадки як гіпоглікемічного, так і гіперглікемічного впливу після введення диклофенаку, що потребує зміни дозування антидіабетичних засобів під час лікування диклофенаком. В такому разі потрібен моніторинг рівнів глюкози у крові.

Пробенецид. Лікарські засоби, що містять пробенецид, можуть затримувати виведення диклофенаку.

Колестипол та холестирамін. Одночасне застосування диклофенаку та холестиполу або холестираміну зменшує всмоктування диклофенаку приблизно на 30 % та 60 % відповідно.

Отже, рекомендується призначати диклофенак принаймні за 1 годину до або через 4–6 годин після застосування колестиполу/холестираміну.

Препарати, які стимулюють ферменти, що метаболізують лікарські засоби. Препарати, які стимулюють ферменти, наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum), теоретично здатні зменшувати концентрації диклофенаку у плазмі крові.

Метотрексат. При введенні НПЗЗ менш ніж за 24 години до або після прийому метотрексату рекомендується бути обережними, оскільки можуть зростати концентрації метотрексату в крові і збільшуватися токсичність цієї речовини. Диклофенак може пригнічувати кліренс метотрексату в ниркових канальцях, що призводить до підвищення рівня метотрексату. Ця взаємодія опосередкована через накопичення метотрексату в результаті порушення ниркової екскреції при використанні НПЗЗ.

Циклоспорин та такролімус. Диклофенак, як і інші НПЗЗ, може збільшувати нефротоксичність циклоспорину через вплив на простагландини нирок. Такий самий ризик виникає і при лікуванні такролімусом. У зв’язку з цим його слід застосовувати у нижчих дозах, ніж хворим, які циклоспорин та такролімус не отримують.

Антибактеріальні хінолони. Можливий розвиток судом у пацієнтів, які одночасно застосовували похідні хіноліну та НПЗЗ, незалежно від наявності або відсутності епілепсії чи судом в анамнезі. Отже, слід проявляти обережність, розглядаючи застосування хіноліну пацієнтам, які вже отримують НПЗЗ.

Фенітоїн. При застосуванні фенітоїну одночасно з диклофенаком рекомендується проводити моніторинг концентрації фенітоїну у плазмі крові у зв’язку з очікуваним збільшенням експозиції фенітоїну.

Серцеві глікозиди. Одночасне застосування серцевих глікозидів і НПЗЗ може посилити серцеву недостатність, зменшити швидкість клубочкової фільтрації і підвищити рівні глікозидів у плазмі крові.

Міфепристон. НПЗЗ не слід застосовувати протягом 8−12 днів після застосування міфепристону, оскільки НПЗЗ можуть зменшити його ефект.

Потужні інгібітори CYP2C9. Рекомендована обережність при одночасному призначенні диклофенаку з потужними інгібіторами CYP2C9 (наприклад, з вориконазолом), що може призвести до значного збільшення максимальної концентрації у плазмі крові та експозиції диклофенаку внаслідок пригнічення його метаболізму.

Індуктори СYР2С9. Необхідна обережність у разі сумісного призначення диклофенаку з індукторами