Сингуляр таблетки 5мг № 28

Cклад:

діюча речовина: монтелукаст;

1 таблетка жувальна містить монтелукасту натрію 5,2 мг (еквівалент монтелукасту 5 мг);

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, оксид заліза червоний (Е 172), натрію кроскармелоза, ароматизатор вишневий, аспартам (E 951), магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки жувальні.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки жувальні по 5 мг: рожеві круглі двоопуклі таблетки з видавленим   написом «SINGULAIR» з одного боку та «MSD 275» – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Засоби для системного застосування при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Блокатори лейкотрієнових рецепторів.

Код АТХ R03D C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цистеїніллейкотрієни (LTC₄, LTD₄, LTE₄) є потужними ейкозаноїдами запалення, що виділяються різними клітинами, у тому числі опасистими клітинами та еозинофілами. Ці важливі проастматичні медіатори зв’язуються з цистеїніллейкотрієновими рецепторами (CysLT), присутніми в дихальних шляхах людини, і викликають таку реакцію, як бронхоспазм, секреція слизу, посилення проникності судин і збільшення кількості еозинофілів.

Монтелукаст при пероральному застосуванні є активною сполукою, яка з високою вибірковістю і спорідненістю зв’язується з CysLT₁-рецепторами. Згідно з клінічними дослідженнями, монтелукаст пригнічує бронхоспазм після інгаляції LTD₄ у дозі 5 мг. Бронходилатація спостерігається упродовж 2 годин після перорального застосування, цей ефект був адитивним до бронходилатації, спричиненої β-агоністами. Лікування монтелукастом пригнічувало як ранню, так і пізню фази бронхоконстрикції, спричиненої антигенною стимуляцією. Монтелукаст порівняно з плацебо зменшує число еозинофілів периферичної крові у дорослих пацієнтів та дітей. У ході окремого дослідження прийом монтелукасту значно зменшував число еозинофілів у дихальних шляхах (за вимірами мокротиння). У дорослих пацієнтів і дітей віком від 2 до 14 років монтелукаст порівняно з плацебо зменшує число еозинофілів периферичної крові та покращує клінічний контроль астми.

Під час досліджень за участю дорослих монтелукаст у дозі 10 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо продемонстрував значне поліпшення показника ранкового ОФВ₁ (зміна від початкового на 10,4 % і 2,7 %, відповідно), ранкової пікової швидкості видиху (РПШВ) (зміна від початкового на 24,5 л/хв і 3,3 л/хв., відповідно) і достовірне зменшення загального застосування β-агоністів (зміна від початкового на –26,1 % і –4,6 %, відповідно). Поліпшення повідомлених пацієнтом показників денних і нічних симптомів астми було достовірно кращим, ніж для плацебо.

Дослідження за участю дорослих продемонстрували здатність монтелукасту доповнювати клінічний ефект інгаляційних кортикостероїдів (зміна (в %) початкового показника для інгаляційного беклометазону плюс монтелукаст порівняно з беклометазоном відповідно для ОФВ₁: 5,43 % та 1,04 %; застосування β-агоністів:  –8,70 % та 2,64 %). Порівняно з інгаляційним беклометазоном (200 мкг 2 рази на добу, спейсерний пристрій), монтелукаст продемонстрував більш швидшу початкову відповідь, хоча упродовж 12-тижневого дослідження беклометазон призводив до більш вираженого середнього терапевтичного ефекту (% зміна початкового показника для монтелукасту порівняно з беклометазоном відповідно для ОФВ₁: 7,49 % та 13,3 %; застосування β-агоніста: –28,28 % та –43,89 %). Проте порівняно з беклометазоном у більшої кількості пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом, досягнута подібна клінічна відповідь (тобто у 50 % пацієнтів, які отримували лікування беклометазоном, досягнуто поліпшення ОФВ₁ приблизно на 11 % і більше порівняно з початковим, тоді як у 42 % пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом, досягнуто такої ж відповіді).

У ході 12-тижневого, плацебо-контрольованого дослідження за участю дітей віком від 2 до 5 років монтелукаст у дозі 4 мг 1 раз на добу покращував показники контролю астми порівняно з плацебо, незалежно від супутньої контролюючої терапії (кортикостероїди для інгаляцій/в небулайзерах, натрію кромоглікат для інгаляцій/в небулайзерах). 60 % пацієнтів не отримували іншої контролюючої терапії. Монтелукаст покращував денні симптоми (включаючи кашель, хрипи, утруднення дихання і обмеження активності) і нічні симптоми порівняно з плацебо. Монтелукаст також знижував частоту використання β-агоністів за потребою і невідкладного застосування кортикостероїдів при погіршенні перебігу астми порівняно з плацебо. Пацієнти, які застосовували монтелукаст, мали більшу кількість днів без проявів астми, ніж пацієнти, які отримували плацебо. Терапевтичний ефект досягався після прийому першої дози.

У ході 12-місячного плацебо-контрольованого дослідження за участю дітей віком від 2 до 5 років з астмою легкого ступеня і епізодичними загостреннями монтелукаст у дозі 4 мг 1 раз на добу достовірно (p≤0,001) зменшував річну частоту епізодів загострення (ЕЗ) астми порівняно з плацебо (1,66 ЕЗ та 2,34 ЕЗ відповідно) [ЕЗ визначені як ≥3 послідовних днів з денними симптомами, що вимагають застосування β-агоністів або кортикостероїдів (пероральних або інгаляційних), або госпіталізації для лікування астми]. Відсоток зниження річного показника ЕЗ склав 31,9 %, з 95 % ДІ 16,9, 44,1.

Під час плацебо-контрольованого дослідження за участю дітей віком від 6 місяців до 5 років з інтермітуючою (але не персистуючою) астмою лікування монтелукастом тривало впродовж 12 місяців за схемою 4 мг 1 раз на добу або 12-денними курсами з початком кожного курсу при виникненні епізоду інтермітуючих симптомів. Не спостерігалося вираженої відмінності у пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом у дозі 4 мг, та тими, хто отримував плацебо, відносно кількості епізодів астми, що переходять в напад астми (визначений як епізод астми, що вимагає позапланового відвідування лікаря, пункту невідкладної допомоги або лікарні; чи лікування із застосуванням пероральних, внутрішньовенних або внутрішньом’язових кортикостероїдів).

У ході 8-тижневого дослідження за участю дітей віком від 6 до 14 років монтелукаст у дозі 5 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо достовірно покращував респіраторну функцію (зміна від початкового показника ОФВ₁: 8,71 % порівняно з 4,16 %, зміна показника ранкової ПШВ: 27,9 л/хв порівняно з 17,8 л/хв) і знижував частоту застосування β-агоністів за потребою (зміна від початкового показника на –11,7 % порівняно з +8,2 %).

У ході 12-місячного дослідження порівняння ефективності монтелукасту та інгаляційного флутиказону для контролю астми у дітей віком від 6 до 14 років з персистуючою астмою легкого ступеня, монтелукаст виявляв не меншу ефективність, ніж флутиказон, щодо збільшення (у відсотковому вираженні) кількості днів без застосування швидкодіючих препаратів для невідкладної допомоги  (первинна кінцева точка). У середньому за 12-місячний період лікування відсотковий показник кількості днів без застосування невідкладної терапії збільшився з 61,6 до 84,0 в групі монтелукасту і з 60,9 до 86,7 в групі флутиказона. У групах відмінність у відсотковому вираженні середньоквадратичного (LS) збільшення кількості днів без застосування швидкодіючих препаратів для невідкладної допомоги була статистично значуща (–2,8 з 95% ДІ –4,7, –0,9), але в межах заздалегідь встановленої клінічної не меншої ефективності.

Монтелукаст і флутиказон також покращували контроль астми відносно вторинних змінних, що оцінювалися упродовж 12-місячного періоду лікування.

ОФВ₁ збільшився з 1,83 л до 2,09 л у групі монтелукасту і з 1,85 л до 2,14 л у групі флутиказону. Міжгрупова відмінність показника LS відносно збільшення ОФВ₁ становила –0,02 л із 95 % ДІ –0,06, 0,02. Середнє відсоткове збільшення від початкових показників належного ОФВ₁ склало 0,6 % в групі лікування монтелукастом і 2,7 % в групі лікування флутиказоном. Відмінність показника LS була достовірна: –2,2 % з 95 % ДІ –3,6, –0,7.

Показник кількості днів із застосуванням β-агоніста знизився з 38,0 % до 15,4 % у групі монтелукасту і з 38,5 % до 12,8 % у групі флутиказону. Міжгрупова відмінність показника LS відносно відсотка днів із застосуванням β-агоніста була достовірною: 2,7 з 95 % ДІ 0,9, 4,5.

Показник кількості пацієнтів з нападом астми (напад астми визначено як період погіршення перебігу астми, що вимагає лікування пероральними стероїдами, незапланованого відвідування лікаря, невідкладної допомоги або госпіталізації) склав 32,2 % у групі монтелукасту і 25,6 % у групі флутиказону; коефіцієнт розбіжності (95 % ДІ) достовірний: дорівнює 1,38 (1,04, 1,84).

Показник кількості пацієнтів, які застосовували системні (в основному пероральні) кортикостероїди в період дослідження, склав 17,8 % у групі монтелукасту і 10,5 % у групі флутиказону. Міжгрупова відмінність показника LS була достовірною: 7,3 % з 95 % ДІ 2,9; 11,7.

Достовірне зменшення бронхоспазму, пов’язаного з фізичним навантаженням (БФН), було продемонстровано під час 12-тижневого дослідження у дорослих (максимальне зниження ОФВ₁ 22,33 % для монтелукасту порівняно з 32,40 % для плацебо; час до відновлення в межах 5 % від початкового ОФВ₁ 44,22 хв порівняно з 60,64 хв). Цей ефект спостерігався упродовж 12-тижневого періоду дослідження. Зниження БФН також було продемонстровано під час короткого дослідження за участю дітей віком від 6 до 14 років (максимальне зниження ОФВ₁ 18,27 % порівнянно з 26,11 %; час до відновлення в межах 5 % від початкового ОФВ₁ 17,76 хв порівнянно з 27,98 хв). Ефект в обох дослідженнях був продемонстрований в кінці інтервалу при прийомі один раз на добу.

У пацієнтів з чутливістю до аспірину, які отримували поточну терапію інгаляційними і/або пероральними кортикостероїдами, лікування монтелукастом порівняно з плацебо призводило до значного поліпшення контролю астми (зміна початкового показника ОФВ₁ становить 8,55 % проти –1,74 % і зміна від початкового в зниженні загального застосування β-агоніста –27,78 % проти 2,09 %).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Монтелукаст швидко всмоктується після перорального прийому. Після застосування дорослими натще таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг, середня максимальна концентрація (C_max) у плазмі крові досягалася через 3 години (T_max). Середня біодоступність при пероральному застосуванні складає 64 %. Прийом звичайної їжі не впливав на біодоступність і на C_max при пероральному застосуванні. Безпека і ефективність були підтверджені під час клінічних досліджень при застосуванні таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 10 мг, незалежно від часу прийому їжі.

Для таблеток жувальних по 5 мг показник C_max у дорослих досягався через 2 години після прийому натще. Середня біодоступність при пероральному застосуванні складає 73 % і знижується до 63 % при прийомі зі стандартною їжею.

Після прийому натще таблеток жувальних, 4 мг, у дітей віком від 2 до 5 років показник C_max досягається через 2 години після прийому препарату. Середнє значення C_max на 66 % вище, а середнє C_min нижче, ніж у дорослих, після прийому таблеток по 10 мг.

Розподіл

Понад 99 % монтелукасту зв'язується з білками плазми крові. О'бєм розподілу монтелукасту в стаціонарній фазі в середньому становить від 8 до 11 літрів. У ході досліджень на щурах із застосуванням радіоактивно міченого монтелукасту проходження через гематоенцефалічний бар'єр було мінімальним. Крім того, у всіх інших тканинах концентрації позначеного радіоізотопом матеріалу через 24 години після прийому дози також виявилися мінімальними.

Метаболізм

Монтелукаст активно метаболізується. Під час досліджень із застосуванням терапевтичних доз концентрації метаболітів монтелукасту у стаціонарному стані плазми крові в дорослих і пацієнтів дитячого віку не визначаються.

Цитохром Р450 2С8 є основним ферментом у метаболізмі монтелукасту. Крім того, цитохроми CYP 3A4 і 2С9 відіграють незначну роль у метаболізмі монтелукасту, хоча ітраконазол (інгібітор CYP 3А4) не змінював фармакокінетичні показники монтелукасту у здорових добровольців, які отримували 10 мг монтелукасту на добу. Згідно з результатами досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини, терапевтичні плазмові концентрації монтелукасту не пригнічують цитохроми Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 і 2D6. Участь метаболітів у терапевтичній дії монтелукасту є мінімальною.

Виведення

Кліренс монтелукасту із плазми крові у здорових дорослих добровольців у середньому становить           45 мл/хв. Після перорального прийому монтелукасту, міченого ізотопом, 86 % виводиться з калом протягом 5 днів і менше 0,2 % – із  сечею. У сукупності з біодоступністю монтелукасту при пероральному застосуванні цей факт вказує, що монтелукаст і його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.

Фармакокінетика в різних груп пацієнтів