Склад
діюча речовина: celecoxib;
1 капсула містить целекоксибу у перерахуванні на 100 % речовину – 200 мг;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат (гранулак-70); повідон; натрію лаурилсульфат; кальцію стеарат;
склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), азорубін (Е 122).
Лікарська форма
Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули номер 0, корпус білого кольору, кришка рожевого кольору. Вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група
Протизапальні та антиревматичні засоби. Коксиби.
Код АТХ М01А Н01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Целекоксиб – це нестероїдний протизапальний засіб, що демонструє протизапальну, аналгетичну і жарознижувальну активність у моделях на тваринах. Вважається, що механізм дії препарату зумовлений пригніченням синтезу простагландинів переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2); у терапевтичних концентраціях у людини целекоксиб не інгібує ізофермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1). У моделях пухлин товстого кишечнику у тварин целекоксиб знижував частоту виникнення і множинність пухлин.
Тромбоцити. Целекоксиб в одноразових дозах до 800 мг і багаторазових дозах 600 мг 2 рази на добу протягом до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не зменшував агрегації тромбоцитів і не збільшував час кровотечі. Внаслідок відсутності впливу на тромбоцити целекоксиб не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань. Невідомо, чи впливає целекоксиб на тромбоцити у плані підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням препарату.
Затримка рідини. Пригнічення синтезу PGE2 може призводити до затримки натрію та рідини за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається, що PGE2 пригнічує реабсорбцію рідини у збірних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Пікові концентрації целекоксибу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального прийому препарату. Натще пікові концентрації препарату у плазмі крові (Cmax) та площа під кривою (AUC) є приблизно пропорційними до дози до 200 мг 2 рази на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення Cmax і AUC. Дослідженнь абсолютної біодоступності не проводили. При багаторазовому прийомі препарату рівноважний стан досягається на 5-й день або раніше.
Таблиця 1
Фармакокінетика однократної дози (200 мг) целекоксибу у здорових добровольців при прийомі натщесерці:
Середні (КВ ( %)) значення фармакокінетичних параметрів |
Cmax, нг/мл | Tmax, год | Ефективний t1/2, год | Vss/F, л | CL/F, л/год |
705 (38) | 2,8 (37) | 11,2 (31) | 429 (34) | 27,7 (28) |
Вплив їжі. Коли целекоксиб приймали разом з їжею з високим вмістом жирів, пікові концентрації у плазмі крові досягалися приблизно на 1-2 години пізніше, а загальна абсорбція (AUC) збільшувалася на 10-20 %. При прийомі натще у дозах вище 200 мг збільшення Cmax і AUC відбувається менш пропорційно, що вважається наслідком низької розчинності лікарського засобу у водному середовищі.
Супутнє застосування целекоксибу з антацидами, що містять алюміній і магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу у плазмі крові зі зменшенням Cmax на 37 % і AUC на 10 %. Целекоксиб у дозах до 200 мг 2 рази на добу можна приймати незалежно від прийому їжі. Вищі дози препарату (400 мг 2 рази на добу) слід приймати з їжею для покращення абсорбції.
Загальна системна експозиція (AUC) целекоксибу була однаковою при його прийомі у вигляді цілої капсули і при додаванні вмісту капсули в яблучне пюре. Після прийому вмісту капсули разом із яблучним пюре значних змін у показниках Cmax, Tmax або t1/2 не спостерігалося.
Розподіл. Целекоксиб у межах діапазону клінічних доз має високий ступінь зв’язування з білками (~ 97 %). Дослідження in vitro показують, що целекоксиб зв’язується переважно з альбуміном і, меншою мірою, з β1-кислим глікопротеїном. Уявний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) становить приблизно 400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах. Целекоксиб переважно не зв’язується з еритроцитами.
Метаболізм. Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом CYP2C9. У плазмі крові людини було ідентифіковано три метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон’югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.
Екскреція. Целекоксиб виводиться переважно шляхом метаболізму в печінці, при цьому в сечі та калі виявляється невелика (< 3 %) кількість незміненого лікарського засобу. Після перорального застосування одноразової дози препарату, міченого радіоізотопом, приблизно 57 % дози виводилося з калом і 27 % – із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить період напіввиведення (t1/2) більш варіабельним. Ефективний період напіввиведення становить приблизно 11 годин за умов прийому натще. Уявний кліренс (CL/F) плазми крові становить приблизно 500 мл/хв.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (від 65 років) у рівноважному стані Cmax була на 40 % вища і AUC – на 50 % вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку Cmax і AUC для целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у таких жінок. Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози.
Діти. Популяційний аналіз фармакокінетики препарату Ревмоксиб, капсули по 200 мг, у дітей не досліджували.
Расова приналежність. AUC целекоксибу є приблизно на 40 % більшою у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значущість цього спостереження невідома.
Печінкова недостатність. Дослідження фармакокінетики, проведене з участю пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) і середнього (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) ступеня тяжкості, продемонструвало, що AUC целекоксибу в рівноважному стані є більшою приблизно на 40 % і 180 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи. Тому пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) рекомендовану добову дозу препарату слід зменшити приблизно на 50 %. Досліджень з участю пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) не проводили. Целекокисб не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.
Ниркова недостатність. Згідно з результатами порівняння між дослідженнями, AUC целекоксибу була приблизно на 40 % нижчою у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації – 35-60 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Значущого взаємозв’язку між швидкістю клубочкової фільтрації і кліренсом целекоксибу виявлено не було. Досліджень з участю пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не проводилося. Як і у випадку з іншими НПЗП, целекоксиб не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.
Показання
Препарат показаний:
- для послаблення ознак і симптомів остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозуючого спондиліту;
- для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів;
- для лікування первинної дисменореї.
Протипоказання
Підвищена чутливість до целекоксибу, аспірину або до інших НПЗП.
Реакції алергічного типу на сульфаніламіди в анамнезі.
Бронхіальна астма, кропив’янка або інші реакції алергічного типу після застосування аспірину чи інших НПЗП в анамнезі.
Лікування періопераційного болю при проведенні операції аортокоронарного шунтування.
Гостра шлунково-кишкова кровотеча.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Загальна інформація. Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом 2C9 цитохрому P450 (CYP) у печінці. Супутнє застосування целекоксибу з лікарськими засобами, що інгібують ізофермент CYP2C9, слід здійснювати з обережністю. Целекоксиб може значним чином взаємодіяти з лікарськими засобами, що інгібують ізофермент CYP2C9.
Іn vitro целекоксиб є інгібітором ізоферменту CYP2D6, хоча і не є його субстратом. Тому існує імовірність взаємодії препарату in vivo з лікарськими засобами, що метаболізуються ізоферментом CYP2D6.
Варфарин. Пацієнтам, які застосовують варфарин або подібні лікарські засоби, після початку застосування целекоксибу або внесення змін у застосування препарату, особливо у перші кілька днів, слід стежити за антикоагулянтною активністю, оскільки такі пацієнти мають підвищений ризик розвитку ускладнень у вигляді кровотечі.
Вплив целекоксибу на антикоагулянтну дію варфарину досліджувався у групі здорових добровольців, які щоденно отримували 2-5 мг варфарину. У добровольців целекоксиб не впливав на антикоагулянтну дію варфарину, що визначалося за протромбіновим часом. Однак відомо, що під час застосування препарату після виходу його на ринок у пацієнтів, які одночасно отримували целекоксиб і варфарин, спостерігалися серйозні побічні реакції у вигляді кровотеч, деякі з яких призвели до летального наслідку (переважно у пацієнтів літнього віку) на тлі збільшення протромбінового часу.
Літій. Є дані, що при застосуванні целекоксибу з літієм, рівень останнього у плазмі крові підвищується. Тому слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують літій, на початку застосування целекоксибу або під час його відміни.
Аспірин. Целекоксиб можна застосовувати разом із низькими дозами аспірину. Однак супутнє застосування аспірину
