Клайра таблетки № 28

Склад

діючі речовини: estradiol valerate, dienogest;

кожна календарна упаковка (28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою) містить:

2 темно-жовтого кольору таблетки, кожна з яких містить 3 мг естрадіолу валерату;

5 червоного кольору таблеток, кожна з яких містить 2 мг естрадіолу валерату і 2 мг дієногесту;

17 світло-жовтого кольору таблеток, кожна з яких містить 2 мг естрадіолу валерату і 3 мг дієногесту;

2 темно-червоного кольору таблетки, кожна з яких містить 1 мг естрадіолу валерату;

2 білого кольору таблетки плацебо;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 6000, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) або заліза оксид червоний (Е 172);

плацебо: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовтого, темно-червоного, світло-жовтого, червоного та білого кольору, з одного боку яких витиснені літери «DD», «DJ», «DH», «DN» або «DT» відповідно у правильному шестикутнику.

Фармакотерапевтична група

Гормони статевих залоз та препарати, що застосовуються при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного застосування. Код АТХ G03A B08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

В клінічних дослідженнях, що проводилися з препаратом Клайра в Європейському Союзі та в США/Канаді, були визначені такі індекси Перля:

Індекс Перля (вік пацієнтки 18–50 років):

Ненадійність методу: 0,42 (верхня межа 95 % довірчого інтервалу (ДІ) 0,77).

Помилки з боку пацієнток та ненадійність методу: 0,79 (верхня межа 95 % ДІ 1,23).

Індекс Перля (вік пацієнтки 18–35 років):

ненадійність методу: 0,51 (верхня межа 95 % ДІ 0,97).

Помилки з боку пацієнток та ненадійність методу: 1,01 (верхня межа 95 % ДІ 1,59).

Контрацептивна дія комбінованих оральних контрацептивів (КОК) ґрунтується на взаємодії різних факторів, найважливішими з яких є пригнічення овуляції, зміни цервікальних виділень та зміни ендометрія.

Програму лікування за допомогою препарату Клайра (поступове зниження дози естрогену і поступове підвищення дози прогестогену) можна застосовувати для лікування тяжких менструальних кровотеч (ТМК) у жінок без органічної патології, які іноді називають дисфункціональними матковими кровотечами (ДМК).

Було проведено два багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих дослідження з подібним дизайном для вивчення ефективності та безпеки застосування препарату Клайра у жінок із симптомами ДМК, які бажають застосовувати пероральні засоби контрацепції. Всього до групи, в якій застосовувався препарат Клайра, було відібрано випадковим методом 269 жінок, а до плацебо-групи – 152 жінки.

Через 6 місяців терапії відмічено зниження середньої кількості втраченої під час менструації крові на 88 % (з 142 мл до 17 мл) у групі застосування препарату Клайра та на 24 % (з 154 мл до 117 мл) в плацебо-групі.

Кількість жінок, у яких повністю зникли симптоми ДМК через 6 місяців терапії, у групі застосування препарату Клайра становила 29 % та 2 % у групі плацебо.

Естрогеном, що міститься у препараті Клайра, є естрадіолу валерат, ефір 17-бета-естрадіолу, природного гормону людини (1 мг естрадіолу валерату відповідає 0,76 мг 17-бета-естрадіолу). Цей естроген відрізняється від таких естрогенів, як етинілестрадіол або його попередник – местранол, що входять до складу інших КОК, відсутністю етинільної групи у положенні 17-альфа.

Дієногест є похідним нортестостерону, що характеризується відсутністю андрогенної активності та наявністю антиандрогенної дії, що дорівнює приблизно одній третині дії ципротерону ацетату. Дієногест зв’язується із рецепторами прогестерону у матці жінки, виявляючи при цьому лише 10 % відносної спорідненості з прогестероном. Незважаючи на низьку спорідненість із рецепторами прогестерону, дієногест демонструє потужний прогестагенний ефект in vivo. Дієногест не виявляє суттєвих андрогенних, мінералокортикоїдних або глюкокортикоїдних властивостей in vivo.

За даними гістологічного дослідження ендометрія, що проводилося у підгрупі жінок (n = 218) у клінічному дослідженні після 20 циклів лікування, жодних відхилень від норми не було виявлено.

Фармакокінетика.

Дієногест

Абсорбція. При пероральному застосуванні дієногест швидко й майже повністю абсорбується. Після перорального прийому таблетки препарату Клайра, що містить 2 мг естрадіолу валерату + 3 мг дієногесту, максимальна концентрація в сироватці крові, що становить 90,5 нг/мл, досягається приблизно через 1 годину. Біодоступність становить близько 91 %. Фармакокінетика дієногесту при застосуванні в дозах від 1 до 8 мг є дозозалежною. Супутній прийом їжі не має клінічно значущого впливу на швидкість і ступінь адсорбції дієногесту.

Розподіл. Досить значна частина циркулюючого дієногесту (10 %) знаходиться у вільній формі, а близько 90 % – неспецифічно зв’язані з альбуміном. Дієногест не зв’язується зі специфічними транспортними білками – глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), та глобуліном, що зв’язує кортикостероїди (ГЗК). Після внутрішньовенного введення 85 мкг 3H‑дієногесту об’єм розподілу дієногесту у рівноважному стані (Vd,ss) становить 46 л.

Метаболізм. Дієногест майже повністю метаболізується відомими шляхами метаболізму стероїдних гормонів (гідроксилювання, кон’югація), в основному за допомогою CYP3A4. Фармакологічно неактивні метаболіти досить швидко виводяться з плазми крові, що призводить до того, що дієногест як основна фракція у плазмі крові обумовлює близько 50 % циркулюючих похідних сполук дієногесту. Загальний кліренс після внутрішньовенного введення 3H‑дієногесту становить 5,1 л/год.

Виведення. Період напіввиведення дієногесту з плазми крові – близько 11 годин. Дієногест дуже активно метаболізується і тільки 1 % діючої речовини виводиться у незміненій формі. Після перорального застосування дієногесту в дозі 0,1 мг/кг препарат виводиться нирками та через кишечник у співвідношенні приблизно 3:1. При пероральному прийомі 42 % дози виводиться протягом перших 24 годин, а 63 % – протягом 6 днів шляхом ниркової екскреції. Через 6 днів з сечею та калом виводиться загалом 86 % застосованої дози.

Рівноважний стан. Фармакокінетика дієногесту не залежить від рівня ГЗСГ. Рівноважна концентрація дієногесту досягається після 3 днів застосування в однаковій дозі 3 мг дієногесту в комбінації з 2 мг естрадіолу валерату. Мінімальна, максимальна та середня концентрації дієногесту в сироватці крові в рівноважному стані становлять 11,8 нг/мл, 82,9 нг/мл та 33,7 нг/мл відповідно. Середній коефіцієнт накопичення, зважаючи на дані AUC (0-24 год), становить 1,24.

Естрадіолу валерат

Абсорбція. При пероральному застосуванні естрадіолу валерат повністю абсорбується. Розщеплення на естрадіол та валеріанову кислоту відбувається під час всмоктування в слизову оболонку шлунково-кишкового тракту або протягом першого проходження через печінку. В результаті утворюються естрадіол та його метаболіти: естрон і естріол. Після одноразового прийому таблетки, що містить 3 мг естрадіолу валерату, в 1-й день максимальна концентрація естрадіолу в сироватці крові, яка становить 70,6 пг/мл, досягається через 1,5–12 годин.

Метаболізм. Валеріанова кислота дуже швидко метаболізується. Після перорального прийому близько 3 % дози безпосередньо доступні у вигляді естрадіолу. Естрадіол зазнає екстенсивного ефекту першого проходження через печінку й значна частина прийнятої дози метаболізується ще в слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту. Разом з пресистемним метаболізмом в печінці близько 95 % пероральної дози метаболізується перед надходженням до системної циркуляції. Основні метаболіти – естрон, естрону сульфат та естрону глюкуронід.

Розподіл. В сироватці 38 % естрадіолу зв’язано з ГЗСГ, 60 % – з альбуміном; а 2–3 % циркулюють у незміненій формі. Естрадіол може спричинити (залежно від застосованої дози) незначне підвищення рівня ГЗСГ у сироватці крові. На 21-й день курсу лікування показник ГЗСГ становив майже 148 % від базового показника, а на 28-й день цей показник знизився приблизно до 141 % від вихідних значень (кінець періоду застосування плацебо). Після внутрішньовенного введення уявний об’єм розподілу дорівнював приблизно 1,2 л/кг.

Виведення. Період напіввиведення з плазми крові циркулюючого естрадіолу становить близько 90 хвилин. Проте при пероральному застосуванні ситуація дещо відрізняється. Через велику кількість циркулюючих сульфатів та глюкуронідів естрогену та кишково-печінкову рециркуляцію кінцевий період напіввиведення естрадіолу при пероральному застосуванні є комплексним параметром, який залежить від усіх згаданих процесів й становить від 13 до 20 годин. Естрадіол та його метаболіти в основному виводяться із сечею, близько 10 % виділяються з калом.

Рівноважний стан. На фармакокінетику естрадіолу впливає рівень ГЗСГ. У молодих жінок вимірювана концентрація естрадіолу в плазмі крові складається з ендогенного естрадіолу та естрадіолу, що надійшов до організму з препаратом Клайра. Протягом етапу застосування таблеток, що містять 2 мг естрадіолу валерату + 3 мг дієногесту, максимальна та середня концентрація естрадіолу у сироватці крові у рівноважному стані становили відповідно 66,0 пг/мл і 51,6 пг/мл. Протягом всього 28-денного циклу підтримувалися стабільні мінімальні концентрації естрадіолу в діапазоні від 28,7 пг/мл до 64,7 пг/мл.

Особливі категорії пацієнтів

Фармакокінетика препарату Клайра не вивчалася у пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані за результатами традиційних досліджень токсичності, генотоксичності та репродуктивної токсичності при багаторазовому застосуванні препарату, вказують на відсутність специфічного ризику для людини. У дослідженні канцерогенного потенціалу із застосуванням дієногесту у тварин не відмічено збільшення пухлин. Однак відомо, що завдяки своїй гормональній активності статеві стероїдні гормони можуть сприяти росту певних гормонозалежних тканин та пухлин.

Показання

Пероральна контрацепція.

Лікування тяжких менструальних кровотеч у жінок без органічної патології, яким призначили пероральну контрацепцію.

Протипоказання

Не слід застосовувати КГК за наявності будь-якого зі станів, зазначених нижче. Якщо будь-який з них розвинувся вперше протягом застосування КГК, необхідно негайно припинити прийом препарату.

• Наявність або ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ):

o наявність венозної тромбоемболії на даний час (під час терапії антикоагулянтами) або в анамнезі (наприклад тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА);

o відома спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії, така як резистентність до активованого протеїну С (у тому числі мутація фактора V Лейдена), дефіцит антитромбіну-III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

o великі оперативні втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

o високий ризик венозної тромбоемболії через наявність множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

• Наявність або ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

o артеріальна тромбоемболія: наявність артеріальної тромбоемболії нині або в анамнезі (наприклад інфаркту міокарда) або наявність продромальних симптомів (наприклад стенокардії);

o порушення мозкового кровообігу: інсульт нині або в анамнезі, наявність продромальних симптомів (наприклад транзиторної ішемічної атаки (ТІA));

o відома спадкова або набута схильність до артеріальної тромбоемболії, така як гіпергомоцистеїнемія та антитіла до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпінів, вовчаковий антикоагулянт);

o мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі;

o високий ризик артеріальної тромбоемболії через наявність множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або через наявність одного серйозного фактора ризику, такого як:

• цукровий діабет із судинними ускладненнями;
• тяжка артеріальна гіпертензія;
• тяжка дисліпопротеїнемія;
• Тяжке захворювання печінки нині або в анамнезі, поки показники функції печінки не повернулися в межі норми.
• Доброякісна або злоякісна пухлина печінки нині або в минулому.
• Відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), що є залежними від статевих гормонів.
• Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.
• Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Дослідження взаємодій проводилися тільки за участю дорослих пацієнток.

Інформацію щодо наведених нижче видів взаємодій взято з публікацій щодо КОК загалом або з результатів клінічних досліджень препарату Клайра.

Вплив інших лікарських засобів на препарат Клайра.

Внаслідок взаємодії з іншими лікарськими засобами можуть виникати проривні кровотечі та/або зменшення ефективності гормонального контрацептиву.

Терапія.

Індукція ферментів може спостерігатися вже через декілька днів лікування. Максимальне індукування ферментів спостерігається зазвичай тільки через декілька тижнів, проте може зберігатися протягом 4 тижнів або більше після припинення терапії відповідним лікарським препаратом.

Короткострокова терапія.

При короткочасному лікуванні лікарськими засобами, що індукують ферменти, жінка має додатково до КОК застосовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції.

Бар’єрний метод контрацепції слід застосовувати впродовж всього періоду сумісної терапії і протягом 28 днів після її припинення. Якщо терапія виходить за межі періоду застосування активних таблеток КОК, то таблетки плацебо не слід застосовувати, а негайно почати прийом із наступної упаковки КОК.

Довгострокова терапія

Жінкам, яким необхідно отримувати довгострокову терапію засобами, що індукують печінкові ферменти, рекомендується застосовувати інший надійний негормональний метод контрацепції.

Лікарські засоби, що збільшують кліренс КОК (зниження ефективності КОК шляхом індукції ферментів): барбітурати, бозентан, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин; препарати для лікування ВІЛ, зокрема ритонавір, невірапін та ефавіренц; та, можливо, також фельбамат, гризеофул