Касарк таблетки 16мг № 30

Склад

діюча речовина: кандесартану цилексетил;

1 таблетка містить кандесартану цилексетилу, в перерахуванні на 100 % речовину, 8 мг або 16 мг, або 32 мг;

допоміжні речовини: кальцію кармелоза; крохмаль кукурудзяний; гідроксипропілцелюлоза; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; поліетиленгліколь (ПЕГ 8000).

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Касарк®, таблетки по 8 мг або 16 мг: таблетки білого або майже білого кольору, круглої форми, з двоопуклою поверхнею. На поверхні таблетки допускається мармуровість.

Касарк®, таблетки по 32 мг: таблетки білого або майже білого кольору, круглої форми, з двоопуклою поверхнею, з рискою з одного боку таблетки. На поверхні таблетки допускається мармуровість.

Фармакотерапевтична група

Антагоністи рецепторів ангіотензину II. Код ATX С09С А06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ангіотензин II – головний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що відіграє роль у патофізіологічному механізмі розвитку гіпертензії, серцевої недостатності та інших серцево-судинних захворювань. Він також відіграє роль у патогенезі остаточної гіпертрофії та ураження органів. Основні фізіологічні ефекти ангіотензину II, такі як вазоконстрикція, стимуляція секреції альдостерону, регуляція сольового та водного гомеостазу та стимуляція росту клітин, відбуваються з участю рецепторів типу 1 (АТ1).

Фармакодинамічні ефекти.

Кандесартану цилексетил є препаратом-попередником, придатним для прийому внутрішньо. Він швидко перетворюється в активну речовину, кандесартан, шляхом ефірного гідролізу під час всмоктування з травного тракту. Кандесартан є антагоністом рецепторів ангіотензину II (АРAII), селективним щодо рецепторів АТI, зі щільним зв’язуванням та повільним від’єднанням від рецептора. Йому невластива агоністична активність.

Кандесартан не гальмує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), що перетворює ангіотензин І в ангіотензин II і руйнує брадикінін. Не помічено впливу на АПФ та посилення брадикініну або речовини Р. У контрольованих клінічних дослідженнях, що порівнювали кандесартан з інгібіторами АПФ, частота кашлю була нижчою у пацієнтів, які приймали кандесартану цилексетил. Кандесартан не зв’язується з рецепторами інших гормонів та не блокує іонні канали, що є важливими у регуляції серцево-судинної системи. Антагонізм до рецепторів ангіотензину II (АТ1) призводить до дозозалежного зростання плазмових рівнів реніну, ангіотензину І та ангіотензину II, а також до зменшення плазмової концентрації альдостерону.

Клінічна ефективність та безпека.

Артеріальна гіпертензія

При артеріальній гіпертензії кандесартан спричиняє дозозалежне довготривале зниження артеріального тиску (AT). Антигіпертензивна дія відбувається за рахунок зменшення системного периферичного опору без рефлекторного підвищення частоти серцевих скорочень. Вказівки на серйозну або посилену гіпотензію після прийому першої дози чи на синдром відміни після припинення лікування відсутні.

Після прийому разової дози кандесартану цилексетилу початок антигіпертензивного ефекту у більшості випадків спостерігається протягом 2-х годин. При тривалому лікуванні найбільше зниження АТ при усіх дозах зазвичай досягається протягом 4-х тижнів і зберігається впродовж довгострокового лікування. Згідно з даними метааналізу, середній додатковий ефект при збільшенні дози з 16 мг до 32 мг 1 раз на добу був незначним. Беручи до уваги міжіндивідуальні відмінності, у деяких пацієнтів можна очікувати більш виражений, ніж середній, ефект. Кандесартану цилексетил за умови прийому 1 раз на добу забезпечує ефективне та плавне зниження AT протягом 24 годин із незначною відмінністю між максимальним та мінімальним ефектами під час інтервалу дозування.

При застосуванні кандесартану цилексетилу разом з гідрохлоротіазидом спостерігається додаткове зниження AT. Посилений антигіпертензивний ефект також відзначається, якщо кандесартан цилексетил комбінувати з амлодипіном або фелодипіном.

Лікарським засобам, що блокують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, властивий менш виражений антигіпертензивний ефект у темношкірих пацієнтів (які зазвичай складають популяцію з низьким рівнем реніну), ніж у представників інших рас. Це також характерно для кандесартану.

Кандесартан посилює нирковий кровотік та або не впливає, або підвищує швидкість клубочкової фільтрації за рахунок зменшення судинного опору в нирках та фракції фільтрації. Відомо, що у пацієнтів з гіпертензією і цукровим діабетом II типу та мікроальбумінурією антигіпертензивне лікування кандесартаном цилексетилом зменшувало виділення альбуміну з сечею. У даний час відсутні дані щодо впливу кандесартану на прогресування діабетичної нефропатії.

Серцева недостатність.

Лікування кандесартану цилексетилом знижує летальність, знижує кількість госпіталізацій з приводу серцевої недостатності та полегшує симптоми у пацієнтів із систолічною дисфункцією лівого шлуночка, що було показано у ході програми «Кандесартан при серцевій недостатності – оцінювання зниження летальності та захворюваності» (CHARM).

У дослідженні CHARM-Альтернатива композитна кінцева точка летальності від серцево- судинного захворювання або першої госпіталізації з приводу хронічної серцевої недостатності (ХСН) була значно зменшеною при лікуванні кандесартаном порівняно з плацебо (відносний ризик зменшувався на 23 %). Композитна кінцева точка летальності з будь-яких причин або першої госпіталізації з приводу ХСН була також значно зниженою у групі кандесартану, абсолютна різниця становила 6 %.

Обидві складові цих композитних кінцевих точок – летальність та захворюваність (госпіталізація з приводу ХСН) – свідчать на користь сприятливого ефекту кандесартану. Лікування кандесартану цилексетилом призводило до покращення функціонального класу за NYHA (р=0,008).

У дослідженні CHARM-Плюс композитна кінцева точка летальності від серцево-судинного захворювання або першої госпіталізації з приводу ХСН була значно зниженою у групі кандесартану порівняно з плацебо (відносний ризик зменшувався на 15 %). Композитна кінцева точка летальності з будь-яких причин або першої госпіталізації з приводу ХСН була також суттєво зменшеною у групі кандесартану, абсолютна різниця становить 3,9 %. Обидві складові цих композитних кінцевих точок – летальність та захворюваність – свідчать на користь сприятливого ефекту кандесартану. Лікування кандесартаном цилексетилом призводило до покращення функціонального класу за NYHA (р=0,02).

У дослідженні CHARM-Збереження статистично значущого зменшення композитних кінцевих точок летальності від серцево-судинного захворювання або першої госпіталізації з приводу ХСН досягнуто не було.

Відомо, що позитивний ефект кандесартану був постійним, незважаючи на вік, стать та супутнє медикаментозне лікування. Кандесартан також був ефективним у пацієнтів, які одночасно приймали бета-блокатори та інгібітори АПФ, при цьому позитивний ефект був отриманий незалежно від того, чи приймав пацієнт інгібітори АПФ у цільовій дозі, рекомендованій настановами з лікування. У пацієнтів з ХСН та зниженою систолічною функцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) кандесартан знижує системний судинний опір і тиск заклинювання легеневих капілярів, підвищує активність реніну у плазмі крові і концентрацію ангіотензину II, а також знижує рівень альдостерону.

Фармакокінетика.

Абсорбція та розподіл.

Після прийому внутрішньо кандесартану цилексетил перетворюється на активну речовину кандесартан. Абсолютна біодоступність кандесартану становить приблизно 40 % після прийому внутрішньо розчину кандесартану цилексетилу. Відносна біодоступність лікарської форми таблеток порівняно з тим же розчином для прийому внутрішньо становить близько 34 % із дуже незначною мінливістю. Розрахована абсолютна біодоступність таблетки таким чином становить 14 %. Середній пік сироваткової концентрації (Сmax) досягається через 3-4 години після прийому таблетки. Сироваткова концентрація кандесартану лінійно зростає зі збільшенням доз у межах терапевтичного діапазону дозування. Статевих відмінностей у фармакокінетиці кандесартану не виявлено. Площа під кривою «сироваткова концентрація порівняно з часом» (AUC) кандесартану не зазнає істотних змін під впливом їжі. Кандесартан значною мірою зв’язується з білками плазми крові понад – 99 %. Уявний об’єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг.

Біодоступність кандесартану не зазнає змін під впливом їжі.

Метаболізм та виведення.

Кандесартан виводиться переважно у незміненому вигляді із сечею та жовчю, і тільки незначною мірою – за рахунок печінкового метаболізму (CYP2C9). Виходячи з даних in vitro досліджень, не очікується in vivo взаємодії з препаратами, метаболізм яких залежить від ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4 цитохрому Р450. Кінцевий період напіввиведення кандесартану становить приблизно 9 годин. Кумуляції препарату після багаторазового прийому немає.

Загальний плазмовий кліренс кандесартану приблизно становить 0,37 мл/хв/кг з нирковим кліренсом близько 0,19 мл/хв/кг. Виведення нирками кандесартану відбувається як шляхом клубочкової фільтрації, так і за допомогою активної канальцевої секреції. Після прийому внутрішньо міченого радіоізотопом 14С кандесартану цилексетилу приблизно 26 % дози виводиться із сечею у вигляді кандесартану і 7 % – у вигляді неактивного метаболіту, тоді як приблизно 56 % дози відновлюється у калі у вигляді кандесартану і 10 % – у вигляді неактивного метаболіту.

Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів.

В осіб літнього віку (від 65 років) Сmах та АUС кандесартану підвищувалися приблизно на 50 % і 80 %, відповідно порівняно з молодими людьми. Проте реакція АТ і частота небажаних явищ були подібними після прийому дози Касарку молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку.

У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю Сmах та АUС кандесартану зростали при повторному прийомі приблизно на 50 % і 70 % відповідно, але t½ залишався незмінним порівняно з пацієнтами, які мали нормальну функцію нирок. Відповідні зміни у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю становили приблизно 50 % і 110 % відповідно.

Кінцевий t½ кандесартану був приблизно подвоєним у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. АUС кандесартану у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, була близькою до показника у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

У двох дослідженнях, що включали пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю, спостерігалося зростання середньої АUС кандесартану приблизно на 20 % в одному дослідженні і на 80 % в іншому дослідженні. Досвід застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю відсутній.

Показання

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих.

Лікування дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю та порушенням систолічної функції лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) як додаткова терапія до інгібіторів АПФ або у випадках непереносимості інгібіторів АПФ.

Протипоказання

Гіперчутливість до кандесартану цилексетилу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Порушення функції печінки тяжкого ступеня та/або холестаз.

Пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2) одночасне застосування кандесартану цилексетилу та препаратів, що містять аліскірен, протипоказане.

Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Препарати, що вивчалися у клінічних фармакокінетичних дослідженнях, включають гідрохлоротіазид, варфарин, дигоксин, пероральні контрацептиви (тобто етинілестрадіол/ левоноргестрел), глібенкламід, ніфедипін та еналаприл. Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з цими лікарськими засобами не виявлено.

Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію, замінників солі, що містять калій, або інших лікарських препаратів (наприклад гепарину), може підвищувати рівень калію. Моніторинг рівнів калію слід здійснювати належним чином (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про оборотне підвищення сироваткових концентрацій літію і токсичності під час одночасного прийому літію та інгібіторів АПФ.

Подібний ефект може спостерігатися при застосуванні АРА II. Застосування кандесартану з літієм не рекомендується. Якщо підтверджено необхідність комбінації, рекомендується ретельний моніторинг сироваткового рівню літію.

При одночасному введенні АРА II з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) (наприклад селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою (> 3 г/добу) та неселективними НПЗЗ) може спостерігатися послаблення антигіпертензивного ефекту.

Як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасний прийом АРА II та НПЗЗ може призводити до підвищення ризику погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність та підвищення рівня калію у сироватці крові, зокрема у пацієнтів з ослабленою вже на початку лікування функцією нирок. Комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнту необхідно провести належним чином гідратацію і слід приділити увагу моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії та періодично у подальшому.

Дані клінічного дослідження свідчать, що подвійна блокада ренін-альдостерон-ангіотензинової системи (РААС) за допомогою комбінованого застосування інгібіторів АПФ і блокаторів ангіотензину ІІ або аліскірену пов’язана з більшою частотою побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням лікарського засобу в монотерапії, що впливає на РААС.

Особливості щодо застосування

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Існують докази, що одночасне застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС за допомогою комбінованого застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендована. Якщо терапія подвійною блокадою вважається абсолютно необхідною, її слід здійснювати тільки під наглядом спеціаліста і за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, електролітів та артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Порушення функції нирок.

Як і при застосуванні інших засобів, що гальмують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, можна очікувати зміни функції нирок у чутливих пацієнтів, які приймають кандесартану цилексетил.

При застосуванні кандесартану цилексетилу пацієнтам з артеріальною гіпертензією та порушенням функції нирок рекомендується періодичний моніторинг рівня калію та креатиніну сироватки крові.

Досвід застосування препарату пацієнтам з дуже тяжкою або термінальною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 15мл/хв) обмежений. Таким пацієнтам дозу препарату Касарк® слід обережно підбирати, здійснюючи ретельний моніторинг артеріального тиску (АТ). Обстеження пацієнтів із серцевою недостатністю має включати періодичне оцінювання функції нирок, особливо у пацієнтів літнього віку (від 75 років), а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Під час підбору дози кандесартану цилексетилу рекомендується моніторинг рівня креатиніну та калію сироватки крові. Клінічні дослідження серцевої недостатності не включали пацієнтів із рівнем креатиніну у сироватці крові > 265 мкмоль/л (> 3 мг/дл).

Супутня терапія із застосуванням інгібіторів АПФ при серцевій недостатності.

Ризик побічних реакцій, особливо гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) може зростати при застосуванні кандесартану цилексетилу у комбінації з інгібіторами АПФ. Потрійна комбінація інгібітору АПФ, антагоністу рецепторів мінералокортикоїдів і кандесартану цилексетилу також не рекомендована